22例登革热病原型别及临床特征分析

黄 瑛，陈海云，何 花，徐 俊，李文明，武 彦，赵红云

（1．大理大学第六附属医院感染性疾病科，昆明 650041；2．昆明医科大学护理教研室，昆明 650500）

22例登革热病原型别及临床特征分析

黄 瑛1，陈海云1，何 花1，徐 俊1，李文明1，武 彦1，赵红云2

（1．大理大学第六附属医院感染性疾病科，昆明 650041；2．昆明医科大学护理教研室，昆明 650500）

目的：通过对22例登革热病原型别及临床表现的研究，探索其临床特征。方法：分子生物学、病毒分离明确病原诊断；动态观察脏器功能、炎症指标。结果：22例登革病毒IgM阳性，DENV-1缅甸3例、泰国2例，DENV-3泰国1例、老挝及西双版纳各2例，DENV-4缅甸2例。临床表现典型，50%以上WBC、L、PLT减少；肝损伤AST升高为主（90．91%）；CK（63．64%）、LDH（86．36%）、CRP（77．27%）、PCT（27．27%）、ESR（45．46%）升高。治疗1周L、PLT、AST 好转（P＜0．05），治疗2周各项指标恢复正常。疗程（13±4．12）d。 结论：本组中缅甸为DENV-1、4，泰国为DENV-1、3，西双版纳与老挝为DENV-3。为典型登革热临床表现，CRP、PCT、ESR升高及肝脏为主的多脏器受损与免疫损伤相关。

登革热；病原型别；临床表现

登革热（dengue fever，DF）是伊蚊传播的以发热为主要表现的急性传染病，主要流行于热带和亚热带地区，威胁着全世界2∕5人口健康。随着国际交流日益频繁、气候变暖、城市化进程加速等原因，登革病毒的流行范围也随之扩大。WHO数据表明，2000年后平均每年报道的感染人数达1亿，每50～100万例登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）或登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS）中约有2．2万例患者死亡，主要为儿童。登革病毒已成为全球公共健康的威胁〔1〕。近几年来不断的有从流行区域南亚东南亚、非洲回国人员被感染病例，以及我国新发登革热地区云南省西双版纳州的病例。本文收集了2013年至2015年间我院收治的登革热病例，对其病原体、临床表现进行回顾性分析。

1 资料与方法

1．1一般资料2013年至2015年我们共收治了62例来自缅甸、泰国、老挝、越南、印度、非洲及我国云南省西双版纳州的发热患者，由于这些地区流行登革热，故进行了登革热的筛查，其中22例由中国疾病控制中心病毒疾病控制中心研究所经登革病毒特异性抗体检测、登革病毒核酸检测均为阳性，确定为登革热。22例中男性18例，女性4例，年龄（34．25±12．89）岁。病例诊断符合《登革热诊断标准》（WS 216—2008）〔2〕。

1．2病原体检测方法所有标本均为患者急性期标本（发病1周内），因此，本研究仅选择病原体感染早期的核酸检测和登革病毒特异性IgM抗体检测。每一份血清标本分别平行检测3种蚊媒传播病毒（登革病毒、乙脑病毒、基孔肯雅病毒）的核酸与病毒IgM。

1．2．1 分子生物学检查 采用Real-time RT-PCR检测虫媒病毒基因，按照QIAamp Viral RNA Mini Kit（Qiagen Inc．，Valencia，CA，USA）试剂盒说明书使用提取血清中RNA。使用3种病毒（登革病毒、乙脑病毒、基孔肯雅病毒）基因扩增引物检测。使用Applied BioSystems 7500 Real time PCR Machine（Life Technologies Corporation，CA，USA）开展 Realtime RT-PCR扩增，使用一步发扩增病毒基因（theAgPath-IDTM One-Step RT-PCR Kit（Life Technologier Corporation，CA，USA）。每一反应体系为25 μL，其中12．5 μL缓冲液，3．5 μL无核酸酶液体，1 μL 25×RT-PCR Enzyme Mix，1 μL引物（10 μmol∕L），1 μL探针（3 μmol∕L）和5 μL RNA提取液。反转录50 ℃30 min，包括95 ℃ 5 min，40个循环，95 ℃ 10 s，55℃45 s。判定标准：Ct值≤35为阳性。

1．2．2 血清学检测 使用乙脑病毒、登革病毒和基孔肯雅病毒IgM抗体试剂盒为澳大利亚产品：乙脑∕登革病毒检测试剂为JE-DENGUE IgM COMBO ELISA（Ref：E-JEDOIC；Lot：13156，Panbio，Australia）；基孔肯雅病毒检测试剂为Chikungunya Virus IgM Capture ELISA（Ref：CHIM0590；Lot：CHIM-039：NOVATEC，Germany）。各种检测严格按照试剂盒说明书要求操作。

1．2．3 病毒分离 将患者急性期血清平行接种蚊虫细胞系（C6∕36）单层和哺乳动物细胞（BHK）单层，分别于28℃和37℃培养，逐日观察细胞病变（CPE）。

1．3临床表现观察指标观察22例登革热患者的症状、体征特点；对患者入院时、入院后1周、入院后2周的外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞绝对值（N）、淋巴细胞绝对值（L）、嗜酸性粒细胞绝对值（E）、血小板（PLT）、r-谷氨酰氨基转肽酶（GGT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐（Cr）、尿素（BUN）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血沉（ESR）等指标进行检测，对比其变化。

1．4统计学处理各项指标分析采用SPSS 17．0软件处理。计量资料用（xˉ±s）表示，组间比较采用t检验，相关性分析采用直线相关分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1临床表现22例患者病史中未能提供既往明确登革热病史。22例患者均有发热（100%），最高体温为（37．79±6．29）℃，均为不规则发热，发热持续时间为（4．61±1．83）d，发病后就诊时间为（3．06±1．03）d。均有肌肉关节酸痛、眼眶痛、头痛症状（均占100%），出现颜面潮红及眼结膜充血、皮疹、浅表淋巴结肿大者19例（86．36%）。皮下出血4例、消化道出血2例、鼻出血2例、阴道出血1例、早孕流产大出血1例（共占45．45%）。输入病例几乎全年均有，西双版纳州病例发病于7～8月。

2．2实验室检查

2．2．1 外周血象 入院时WBC减少14例（63．64%），N减少12例（54．55%）、升高4例（18．18%，均为同时感染疟疾病例），L减少11例（50．00%），PLT减少12例（54．55%，6例≤30×109∕L），E降低14例（63．64%）。入院时、入院后1周、入院后2周外周血象变化见表1。

由于登革热为病毒感染，WBC的变化主要以当中的L变化为主，N变化不大（P＞0．05），而N与WBC呈高度正相关（r=0．907，P＜0．000），因此，在入院后1周虽然L有所升高，WBC（P=0．365）及N的变化不大，随着L的进一步升高，第2周WBC才显示明显的变化（P=0．046）。2周后各项指标均恢复正常。

表1 入院时、入院后1周、入院后2周外周血象变化

2．2．2 生化检测 入院时肝功中升高的指标有GGT 17例（77．27%）、ALT 18例（81．82%）、AST共20例（90．91%），经抗病毒、对症支持治疗1周后仍有GGT 10例（45．45%）、ALT 12例（54．55%）、AST 3例（13．64%）进一步上升，进行保肝治疗至入院2周3项指标均恢复正常；入院时心肌酶中CK升高14例（63．64%）、LDH升高19例（86．36%），治疗1周后均恢复正常；入院时肾功中BUN升高2例（9．09%）、Cr升高4例（18．18%），均合并疟疾，经治疗2周后均恢复正常；炎症指标入院时CRP升高17例（77．27%）、PCT升高6例（27．27%）、ESR升高10例（45．45%），1周后均有下降，以CRP变化明显，2周后均降至正常；凝血酶原时间无一例延长3 s以上。各项生化指标的变化见表2。

表2 入院时及入院后1周、2周各项生化指标的变化

2．2．3 病原体检测结果 22例患者中登革病毒IgM阳性22例。12例登革病毒核酸阳性，其中5例为登革病毒1型（DENV-1），来自缅甸3例、泰国2例；5例为登革病毒3型（DENV-3），来自泰国1例、老挝2例、西双版纳州2例；2例为登革病毒4型（DENV-4），均来自缅甸。

2．2．4 心电图检查 入院时有20例（90．91%）心电图示ST-T段压低，与LDH升高19例（86．36%）情况相近，1周后复查心电图20例提示正常，2周后全部恢复正常。

2．3合并症22例患者中，同时感染疟疾者共6例（27．27%），体温均≥39 ℃，血小板均≤30×109∕L。均有不规则发热，其中合并恶性疟疾2例，伴每日寒战，体温均＞39．5℃；合并间日疟疾2例，伴隔日寒战，体温均≥39℃；同时合并恶性疟疾及间日疟疾1例，伴每日寒战，体温＞39．5℃；1例妊娠妇女合并恶性疟疾患者（4．55%），伴每日寒战，体温最高39℃，血小板最低12×109∕L，流产并大出血。

2．4治疗及转归给予利巴韦林抗病毒治疗；血小板减少者给予白介素-11（IL-11，3 mg∕d）治疗3～5 d，6例≤30×109∕L者联合地塞米松注射液（5～10 mg）治疗3～5 d，2例持续≤30×109∕L者联合静脉注射免疫球蛋白（300～400 mg∕kg）；肝功异常者给予保肝治疗药物复方甘草酸单胺或甘草酸二胺、还原型谷胱苷肽、五脂片等。

全部患者均痊愈，疗程为（13±4．12）d，治疗时间超过1周者主要继续治疗肝损伤。出院2周后进行电话随访，均无与登革热相关的不适表现，在当地进行血常规、肝功复查均正常。

3 讨论

登革病毒（dengue virus，DENV）属于黄病毒属（flavivims），是以伊蚊为传播媒介的单股正链RNA病毒，包括抗原性各异、核酸序列同源性达65%～70%的4个血清型。大多数人初次感染DENV无症状或出现突起发热，眼眶痛、肌肉关节酸痛、头痛，皮疹，白细胞、血小板减少，浅表淋巴结肿大等典型登革热症状，并在体内产生相应的抗体，对其他血清型有约半年的交叉保护作用，若再次感染其他血清型时，容易引发病情危重的登革出血热或登革休克综合征〔3-4〕。

本组病例的临床特点：（1）有登革热典型的发热、眼眶痛、肌肉关节酸痛、头痛、颜面潮红、结膜充血、皮疹、浅表淋巴结肿大症状。最高体温为（37．79±6．29）℃，发热持续时间为（4．61±1．83）d。（2）实验室检查：①入院时外周血象中分别有63．64%的病例WBC及E减少，分别有54．55%的病例N及PLT减少，50．00%的L减少。治疗1周后L、E、PLT上升明显（P＜0．05），WBC上升不明显（P＞0．05），病情没有进展为DHF以及DSS；入院1周后除WBC及N改变不明显外（因病毒感染的血象WBC变化以L为主，N变化不大，而N与WBC呈高度正相关，故WBC及N的变化不大），其余3项指标基本恢复正常，差异有统计学意义（P＜0．037、P=0．001、P＜0．000）；入院两2周后由于L不断升高，WBC也呈现了一定程度的升高。②肝功受损普遍，GGT（77．27%）、AST（90．91%）、ALT（81．82%）升高，入院1周后3项指标分别有45．45%、13．64%、54．55%的病例继续升高，经继续保肝治疗，入院2周后各项指标均恢复正常。肝脏受损持续时间最长。③心肌酶中有63．64%的CK升高，86．36%的LDH升高，1周后均明显下降（P＜0．05）。90．91%的患者心电图示ST-T段压低，1周后复查均恢复正常，没有进展为中毒性心肌炎。④本组病例除了合并疟疾病例有肾功的尿素、肌酐升高（为恶性疟原虫及其代谢产物等堵塞肾血管所致），其他病例无异常。⑤77．27%的患者CRP 升高，入院1周后明显下降（P＜0．001）；PCT（27．27%）、ESR（45．45%）也有升高，2周后均恢复正常。在没有使用抗生素的情况下，炎症指标恢复正常。说明这些炎症指标的上升并不意味并发细菌感染。⑥22例患者中病源多来自东南亚，缅甸检出DENV-1、DENV-4；泰国检出DENV-1、DENV-3；老挝与西双版纳（毗邻）检出DENV-3。与文献报道的缅甸〔5〕、泰国〔6〕、老挝及西双版纳〔7〕主要流行型别相符。本组病例没有检出DENV-2以及新的病原型别。（3）东南亚是登革热及疟疾（恶性疟疾、间日疟疾）高度流行区域。本组中有登革热合并感染一种或两种疟疾的病例，表现比单纯登革热的发热、血小板下降（≤30×109∕L）、炎症指标异常、肝肾损害更严重。（4）特殊病例：1例患登革热的妊娠患者同时合并恶性疟疾，出现流产，输血小板、红细胞后两个成分下降更明显。（5）血小板下降持续≤30×109∕L，使用糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白效果明显。

登革病毒在单核-吞噬细胞系统增殖后进入血液循环，形成第一次病毒血症。然后再定位于单核吞噬细胞系统和淋巴组织中复制，再次释放入血流形成第二次病毒血症而出现临床表现。产生的抗登革病毒抗体与登革病毒形成免疫复合物，激活补体系统，导致血管通透性增加，同时抑制骨髓中的白细胞、血小板，导致白细胞减少和出血倾向〔8〕。目前发病机理尚不清楚，但主要为免疫损伤已经达成共识，其因素较多。登革病毒的蛋白具有反应原性及免疫原性，能够诱发产生抗登革病毒抗体，进一步形成免疫复合物激活补体系统，造成细胞凋亡、溶解。抗体依赖的感染增强作用（antibodydependent enhancement，ADE）就是指抗原抗体再次相遇（或再次感染）时，通过特异性IgG的Fc受体结合到单核细胞表面，随吞噬细胞进入细胞进一步繁殖，使补体系统过度激活诱发更为强烈的免疫损伤，进一步可能造成较严重的DHF或DSS〔9-10〕。马粤健等报道登革热伴血小板减少患者PAIgG、PAIgA、PAIgM（3种血小板抗体）含量均明显升高，血小板抗体的产生也可引起血小板减少；登革病毒感染后单核巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞和内皮细胞等非免疫细胞经刺激释放多种细胞因子，异常免疫的反应同时也减弱了机体对病毒的清除能力〔11〕。这些过多的细胞因子会对肝细胞、内皮细胞等产生损害作用，如IL-1α、IL-2β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-r、组织胺、血小板激活因子（PAF）及血管内皮生长因子（VEGF）等；T细胞介导的过度活化的交叉反应CD4+和CD8+记忆性T细胞引起的细胞因子风暴〔12-13〕；细胞介导致的免疫损伤也不可忽视。病毒感染的靶细胞是树突状细胞、内皮细胞、肝细胞，这些细胞的感染触发了细胞免疫和体液免疫，并导致过量的免疫介导物的产生。登革病毒特异性T细胞清除病毒时也产生了多种细胞因子，促进了感染的发生及损伤了组织，造成疾病的发展〔10，14〕。

本组病例均有发热，是由于病毒、免疫复合物、细胞因子等内外源性致热源所引起。白细胞、血小板减少，其原因与登革病毒与其抗体形成免疫复合物激活补体系统有关，同时与病毒刺激免疫细胞、非免疫细胞、T淋巴细胞产生大量细胞因子，致骨髓抑制、细胞凋亡、细胞溶解，肝脏等多脏器受损等，是免疫损伤。4例血小板≤30×109∕L患者使用糖皮质激素治疗，白细胞、血小板均在入院1周内恢复正常；2例持续≤30×109∕L同时使用了静脉注射免疫球蛋白后，约10 d后恢复正常。这6例患者均使用了免疫调节的药物减少或控制了免疫损伤取得了很好的疗效。登革热为病毒感染性疾病，淋巴细胞在发病初期（发病1周内）不同程度的下降，随着病情的好转逐渐升至正常，本组患者在入院1周后就有明显的淋巴细胞的升高（P＜0．05），而白细胞由于受其分类中占比较多而变化不大的中性粒细胞影响，在入院1周时没有明显改变，2周后才表现出明显的上升变化；血小板与淋巴细胞情况相似，能在治疗1周内恢复正常（P＜0．05），说明本组病例的病情相对轻，恢复较快。

本组81．48%的患者在发病初期出现肝功异常，并且在进行抗病毒、保肝治疗的情况下仍有44．44%的患者仍然有肝损伤存在，说明本组患者肝脏受损尤为明显及普遍，AST较ALT升高更明显，与多个文献报道的肝损伤情况一致〔15-16〕。罗纯等〔17〕报道的登革热患者肝功ALT异常占76．03%，AST异常占88．40%，ALT、AST达到峰值的病程天数分别为（8．59±2．56）d、（7．5±2．24）d。本组病例显示在入院后1周，经治疗后AST、GGT的变化不大（P＞0．05）。分析此时处于ALT、AST的峰值期间，到入院后第2周均恢复正常，表现出了登革热合并肝损伤需要经历的大概病理时段。这些患者由于使用了对肝细胞有较强保护作用的甘草酸单胺或二胺（甘草提取物）或五酯片（主要含联苯双酯），或同时使用具有清除自由基作用的还原型谷胱苷肽，才在入院1周后对体现肝细胞坏死的AST有所遏制（P＜0．05），而较多途径引起的肝脏免疫损伤所致的其他肝酶学改变，还需要一个过程，本组病例肝功的治疗恢复时间是2周左右。

90．91%的患者心电图提示心脏缺血，同时也有CK、LDH的升高，但肌肉酸痛同样也出现心肌酶异常，患者无心悸、胸闷等表现，因此登革热患者持续高热有心脏受累的表现，但心肌酶的升高考虑为多因素所致；除1例肺部感染的患者外，其他患者没有细菌感染征象，因此考虑CRP及PCT升高与免疫损伤有关；ERS升高为发热非特异性表现，与PCT相似，在入院2周后均恢复正常（P＜0．05），二者恢复速度比CRP慢，但是异常例数也比CRP少，此现象有待进一步观察；本组患者没有发生危重症——登革休克综合征，一方面可能与患者就诊及时有关，另外有可能患者多为第一次被感染（第二次感染异型登革病毒，易出现危重症病例），还可能是因为没有感染到容易引起重症登革热的亚型（登革热病情的严重程度与病毒毒株的毒力有关，如DENV-2）〔18〕。

此组病例临床表现典型，具有发病急，多脏器受损的特点。肝脏受损较为普遍，肝细胞被认为是DENV的重要靶细胞〔19〕，存在不同程度的肝细胞坏死（AST升高较ALT明显）持续时间约2周左右，需积极治疗；在病程早期由于骨髓抑制或血小板溶解等因素有部分患者血小板下降明显，脏器出血是重症病例的早期阶段，应高度重视；糖皮质激素及免疫球蛋白免疫调节治疗能够缓解较强的免疫损伤所致的血小板进行性下降；CRP、PCT升高为非细菌感染性升高。所有这些表现与DENV与其抗体形成免疫复合物激活补体系统，抗体依赖的感染增强作用（antibodydependent enhancement，ADE）以及T细胞介导的过度活化的交叉反应CD4+和CD8+记忆性T细胞引起的细胞因子风暴，病毒刺激免疫细胞、非免疫细胞产生大量细胞因子等因素，致骨髓抑制、细胞凋亡、细胞溶解，多脏器、多系统免疫损伤。

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（责任编辑 董 杰）

An Analysis of the Prototype and Clinical Manifestations of 22 Cases of Dengue Fever

Huang Ying1,Chen Haiyun1,He Hua1,Xu Jun1,Li Wenming1,Wu Yan1,Zhao Hongyun2
（1．Infectious Diseases Department,The Sixth Affiliated Hospital of Dali University,Kunming 650041,China;2．The Nursing Teaching and Research Section of Kunming Medical University,Kunming 650500,China）

Objective:To analyze the prototype and clinical manifestations of 22 cases of dengue fever and to explore its clinical features．Methods:Molecular biology and virus isolation were used to identify pathogens diagnosis,and the important organ function and the inflammatory index were observed．Results:There were 22 cases of dengue virus IgM positive,3 cases with DENV-1 from Burma；2 cases with DENV-1 from Thailand,1 cases with DENV-3 from Thailand,2 cases with DENV-3 from Laos,2 cases with DENV-3 from Xishuangbanna,and 2 cases with DENV-4 from Burma．The clinical manifestations were typical．50%cases had lower WBC,L and PLT;liver injury was mainly manifested by elevated AST（90．91%）;CK（63．64%）,LDH（86．36%）,CRP（77．27%）,PCT（27．27%）and ESR（45．46%）were above the normal level．After a week of treatment L,PLT and AST returned to a normal level（P＜0．05）．After two weeks of treatment,all the indexes returned to a normal level．The course of treatment was（13 ± 4．12）days．Conclusion:This group of cases shows that DENV-1 and 4 were pandemic in Burma；DENV-1 and 3 were pandemic in Thailand；DENV-3 was pandemic in Xishuangbanna and Laos．Clinical symptoms are similar to typical dengue fever;the increase of CRP,PCT and ESR and multiple organ damage,esp．the damage of liver are associated with the immune injury caused by multiple factors．

dengue fever;prototype;clinical manifestations

R512．8

B

2096-2266（2017）10-0073-06

10．3969 ∕j．issn．2096-2266．2017．10．019

2017-03-21

2017-09-19

黄瑛，主任医师，主要从事感染性疾病研究．