经肝动脉栓塞化疗治疗结肠癌肝转移患者临床初步研究*

王保信，邢宏建

经肝动脉栓塞化疗治疗结肠癌肝转移患者临床初步研究*

王保信，邢宏建

目的探讨肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗结肠癌肝转移患者的临床效果。方法2013年11月～2014年11月于中国石油天然气集团公司中心医院诊治的结肠癌肝转移患者90例，被随机等分为观察组45例和对照组45例。两组均接受TACE治疗，只是观察组在治疗过程中应用雷替曲塞灌注。常规检测血清CA19-9和CEA水平。结果观察组近期临床治疗总有效率为51.1%，显著高于对照组的22.2%（P＜0.05）；两组患者治疗前血清CA19-9和CEA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3月两组上述肿瘤指标均有明显降低，观察组血清 CA19-9和 CEA 水平分别为（18.46±7.59）U/ml和（3.52±2.58）ng/ml，明显低于对照组的【（27.65±11.85）U/ml和（9.86±3.47）ng/ml，P＜0.05】；观察组不良反应发生率为22.2%，显著低于对照组的46.7%（P＜0.05）；观察组1 a、2 a、3 a生存率分别为88.9%、73.3%、57.8%，明显高于对照组的66.7%、42.2%、33.3%（P＜0.05）。结论TACE 术中应用雷替曲塞灌注治疗结肠癌肝转移患者可有效提高近期和远期临床治疗效果，在临床治疗上具有一定的参考意义。

肝转移癌；肝动脉栓塞化疗；雷替曲塞；治疗

临床上，结肠癌较为常见，年龄、不良的饮食习惯、遗传因素、吸烟和饮酒等均是其常见的发病原因[1]。相关研究显示[2，3]，结肠癌多发于中老年人，发病率与年龄密切相关。在我国，本病发病率位于消化道恶性肿瘤的第二位，受生活习惯以及生活节奏变快的影响，其发病率呈逐渐上升趋势。一般采取手术治疗，效果良好，但容易因复发以及远处转移导致治疗失败。肝脏是结肠癌血行转移的主要靶器官，转移率较高，是临床治疗的重点和难点。经肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被广泛应用于临床治疗肝肿瘤，是目前治疗结肠癌肝转移的主要方法，效果良好，临床应用较多，但相关研究显示[4]，单独使用TACE治疗效果仍差，而雷替曲塞作为新一代抗肿瘤药物，毒性较小，在TACE时应用其治疗对病情的控制较好。本研究在行TACE治疗时选用雷替曲塞灌注治疗结肠癌肝转移患者90例，以期控制病情，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2013年11月～2014年11月我科诊治的结肠癌肝转移患者90例，经肠镜检查以及组织病理学检查诊断为结肠癌，经MRI或/和CT检查诊断为肝转移。纳入患者病灶直径≥10 mm、无法行手术切除、年龄≥18岁。排除标准：①重要脏器功能损伤或造血功能异常者；②对本研究相关药物过敏者；③骨髓抑制者。采用随机数字表法将患者分为观察组45例和对照组45例，两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。所有患者签署知情同意书。

表1 两组基线资料（n，±s）比较

表1 两组基线资料（n，±s）比较

例数 年龄（岁） 性别（男/女） 结肠/直肠肿瘤 病理分型（中低/高分化）观察组 45 64.2±7.3 24/21 18/27 30/15对照组 45 65.1±7.7 23/21 16/29 28/17

1.2 TACE治疗方法 在对照组，常规行TACE治疗，给予奥沙利铂【费森尤斯卡比（武汉）医药有限公司，国药准字H20093892】70 ml、超液化碘油15 ml、氟尿嘧啶注射液（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22023469）60 mg混合，充分乳化后备用。患者取仰卧位，于股动脉处进行穿刺插管，置入动脉鞘管、导管、导丝等，经腹腔动脉至肝动脉，行动脉造影，观察肿瘤血供以及肿瘤情况，结合影像学检查结果找出肿瘤供血血管。选择性插管至肿瘤供血动脉，将乳化栓塞剂沿肿瘤供血动脉缓慢注入肿瘤，观察肿瘤形态，直至栓塞剂停滞，再用明胶海绵颗粒（天龙医疗器械有限公司）栓塞；在观察组，在行TACE时，给予注射用雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325）3 mg/m2加入0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml，经肝动脉缓慢灌注，注入时间大于30 min，其他用药同前。两组患者术后均给予常规对症治疗、维持水、电解质平衡以及营养支持，间隔4周进行1次，共2～3次。随访3年。

1.3 观察指标 采用微粒子酶免疫分析法检测血清CEA和CA19-9水平；使用东芝120全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 临床疗效判断 在治疗3个月，行影像学检查。完全缓解（complete response，CR）:所有病灶完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（partial response，PR）:病灶直径缩小 30%及以上；稳定（stable disease，SD）：病灶直径缩小30%以下或增大在20%以内；进展（progressive disease，PD）：病灶直径增大 20%及以上。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0统计学分析软件包进行统计分析，等级资料采用秩和检验，当P＜0.05时表示差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效情况 观察组临床治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组临床疗效 [n（%)]比较

2.2 肿瘤标志物水平比较 两组治疗前血清CA19-9和CEA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3月两组血清肿瘤标志物水平明显降低，其中观察组血清CA19-9和CEA水平明显低于对照组（P＜0.05，表3）。

2.3 两组肝功能指标比较 两组患者治疗前谷草转氨酶和总胆红素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3月两组患者肝功能指标均比治疗前有明显降低（表4）。

表3 两组肿瘤标记物水平（±s）比较

表3 两组肿瘤标记物水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 CA19-9（U/ml） CEA（ng/ml）观察组 治疗前 45 52.58±16.89 27.65±16.83治疗后 45 18.46±7.59① 3.52±2.58①对照组 治疗前 45 53.71±15.21 28.05±15.56治疗后 45 27.65±11.85 9.86±3.47

表4 两种肝功能指标（±s）比较

表4 两种肝功能指标（±s）比较

总胆红素（μmol/L）观察组 治疗前 45 79.03±8.80 26.31±6.09治疗后 45 29.30±7.18 15.58±2.01对照组 治疗前 45 86.53±8.56 25.86±5.53治疗后 45 35.26±8.06 17.89±3.15例数 谷草转氨酶（U/L）

2.4 不良反应 观察组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05，表 5）。

表5 两组不良反应发生率（%)比较

2.5 远期生存率情况 观察组1 a、2 a、3 a生存率分别为 88.9%（40/45）、73.3%（33/45）、57.8%（26/45），明显高于对照组的 66.7%（30/45）、42.2%（19/45）、33.3%（15/45），两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05，图 1）。

图1 两组生存率比较

3 讨论

结肠癌多表现为不明原因的消瘦、贫血、腹部压痛等症状，一般通过外科手术切除治疗。但本病前期无典型和特异性症状，进展迅速，临床发现后通常已无法将转移灶完全切除，失去手术机会，预后差，患者病死率较高，以肝脏转移较为常见[5，6]。肝脏受双重供血影响，血流丰富，结肠癌细胞通过门静脉转移至肝脏。相关研究显示[7-9]，结肠癌肝转移是此病最主要的死亡原因，无法切除病灶的患者5 a病死率约为100%，切除病灶的患者病死率约为50%～70%。肝转移影响了患者远期生存时间和生活质量。通过化疗可有效延缓患者病情发展，提高患者远期生存率，是目前治疗此病的常用方案。

TACE是动脉栓塞以及肝动脉灌注化疗药物的总称，其主要通过增加病灶内化疗药物浓度，以达到杀伤肿瘤细胞的效果。有研究提出[10，11]，化疗药物浓度与肿瘤细胞被杀伤力度密切相关，药物浓度增加1倍，则对肿瘤细胞的杀伤力增加10倍。TACE将含有化疗药物的栓塞剂注入肿瘤，闭塞靶动脉，阻断肿瘤组织血供，同时减少对肝脏的影响，抑制核有丝分裂，增加NK细胞对肿瘤细胞的敏感性，对肿瘤细胞内部进行破坏，还能保证化疗药物在肿瘤组织内的浓度得到有效保持，提高治疗效果，是目前公认治疗此病的有效方法[12，13]。

雷替曲塞是新型抗肿瘤药物。有研究显示[14-16]，相对于常用的5-FU或其他药物，此药临床疗效更高，毒性更小。研究提出，5-FU为目前治疗本病的临床一线药物，化疗方案主要为伊立替康、亚叶酸钙、5-FU，奥沙利铂、亚叶酸钙等，临床有一定的效果，但总有效率较低。5-FU作为一种胸苷酸合成酶抑制剂，可通过抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而干扰肿瘤细胞DNA以及RNA的合成，但此药对骨髓以及消化道毒性较大，副作用较多，半衰期较短，只有5～10 min，对肿瘤抑制力不够，不能有效控制病情发展。雷替曲塞可有效弥补5-FU的不足，作为新一代胸腺合成酶抑制剂，药代动力学特性良好，细胞可主动进行摄取，其在体内被细胞代谢为一系列的聚谷氨酸，从而有效抑制胸腺合成酶活性。且其半衰期较长，作用时间持久，可在细胞内潴留，长时间发挥作用。一项研究显示[13]，雷替曲塞临床治疗效果较常规治疗效果更好，毒副作用更小，治疗过程中发生的不良反应如胃肠道反应、恶心、发热、骨髓抑制以及口腔黏膜炎等较轻，患者临床治疗依从性更高。另有研究提出[17-20]，此药对心脏毒性较小，相对于常规治疗应用范围更广，对于一些耐受较差以及具有心脏疾病患者也可有效进行治疗。

本研究结果显示，观察组临床治疗效果明显高于对照组，治疗后血清CA19-9和CEA水平明显低于对照组，不良反应低于对照组，同时对肝功能指标谷草转氨酶以及总胆红素也影响较小，而远期生存率明显高于对照组，提示肝动脉灌注雷替曲塞治疗本病效果显著，不仅可有效提高临床疗效，稳定患者病情发展，提高远期生存机率，且恶心、发热以及疼痛等不良反应发生机率更低，更易于被患者接受。

综上所述，在行TACE治疗时应用雷替曲塞灌注治疗结肠癌肝转移患者效果显著，可有效控制病情，延长患者远期生存时间，在临床治疗方面具有一定的参考价值。本研究仍存在不足之处，比如研究例数少、随访时间较短，还需更长随访时间的临床研究进一步验证。

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（收稿：2017-03-23）

（本文编辑：陈从新）

Preliminary clinical study on transcatheter arterial chemoembolization in patients with liver metastasis from colon-rectal cancer

Wang Baoxin，Xing Hongjian.Department of Oncology，Central Hospital，Oil and Gas Group Co.，LTD，China，Langfang 065000，Hebei Province

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of transcatheter hepatic arterial embolization （TACE）in treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer.Methods90 patients with liver metastasis from colon-rectal cancer in our hospital between November 2013 and November 2014 were recruited，and they were randomly divided into observation group and control group.The patients in both groups were treated with TACE，and the only difference was arterial infusion of raltitrexed in the observation group.Clinical efficacy，serum CA19-9 and CEA levels，adverse events and long-term survival rates were observed and recorded in the two groups.ResultsThe total effective rate in the observation group was 51.1%，significantly higher than 22.2%in the control group （P<0.05）；before treatment，there were no significant differences as respect to serum CA19-9 and CEA levels between the two groups （P>0.05），while three months after treatment，serum CA19-9 and CEA levels in the observation group were（18.46±7.59）U/ml and （3.52±2.58） ng/ml，significantly lower than[（27.65±11.85）U/ml and （9.86±3.47） ng/ml，respectively，in the control group，P<0.05]；the incidence of adverse reactions was 22.2%in the observation group，significantly lower than 46.7%in the control group （P<0.05）；the 1 a，2 a and 3 a survival rates in the observation group was 88.9%，73.3%and 57.8%，respectively，obviously higher than 66.7%，42.2%and 33.3%in the control group （P<0.05）.ConclusionThe application of raltitrexed in TACE treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer can effectively improve patients'clinical efficacy，prolong the long-term survivals.

Liver metastasis；Transcatheter hepatic arterial embolization；Raltitrexed；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.026

廊坊市科学技术研究与发展计划项目（编号：2014013021）

065000河北省廊坊市 中国石油天然气集团公司中心医院肿瘤科

王保信，男，41岁，医学硕士，主治医师。E-mail:xhjxing@163.com

邢宏建，E-mail:erbaowang@sina.com