门冬胰岛素50治疗肝源性糖尿病患者初步疗效研究*

张婷婷，杨 彦，康姚洁，晁 华，王 冶，王 煊

门冬胰岛素50治疗肝源性糖尿病患者初步疗效研究*

张婷婷，杨 彦，康姚洁，晁 华，王 冶，王 煊

目的观察门冬胰岛素50治疗肝源性糖尿病（HD）患者的临床疗效。方法117例HD患者被随机分为两组，分别接受甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗58例和门冬胰岛素50治疗59例，观察12 w。观察两组患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素用量、血糖达标时间、低血糖发生情况等指标的变化，从而比较治疗效果及其安全性。结果在治疗12 w末，门冬胰岛素50治疗组FBG为（5.97±1.26）mmol/L，与甘精胰岛素治疗组的【（5.54±1.48）mmol/L】比，无显著差异（P＞0.05）；门冬胰岛素 50组 PBG 为（7.45±2.56）mmol/L，显著低于甘精胰岛素组【（8.95±2.44）mmol/L，P＜0.05】，HbA1c为（6.81±0.23）%，显著低于甘精胰岛素组的【（7.56±0.31）%，P＜0.05】，每日胰岛素用量为（37.2±7.0）U·d-1，与甘精胰岛素组的【（35.1±6.8）U·d-1】比，无显著统计学差异（P＞0.05），血糖达标时间为（14.2±2.8）d，与甘精胰岛素组的【（14.5±3.2）d】比，无显著统计学差异（P＞0.05），轻微低血糖发生率为3.5%，与甘精胰岛素组的5.1%比，无统计学差异（P＞0.05）。结论门冬胰岛素50治疗HD患者疗效肯定，对餐后血糖的控制存在优势，且安全性良好。

肝源性糖尿病；门冬胰岛素50；治疗

肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）是指继发于慢性肝实质损害的糖尿病。研究显示，多达96%慢性肝病患者存在糖耐量异常，其中约30%最终发展为糖尿病[1]。慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病导致的肝硬化等都是引起HD的重要病因。随着生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的发病率明显上升，且我国是病毒性肝炎的高发区，继发于慢性乙型肝炎和脂肪肝的肝硬化患者并发HD日益增多。肝硬化患者一旦发生糖尿病，将更易于出现肝硬化的并发症，增加病死率[2，3]。既往研究发现，HD 患者空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）稍低于 2型糖尿病患者，而餐后血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PBG）则多较高，HD组与2型糖尿病组相比，餐后2 h血糖与空腹血糖比值（2hPBG/FPG）明显升高[4]。大量研究表明，PBG升高是心血管病发生风险的独立危险因素[5]，与空腹血糖比，餐后血糖是糖尿病和血糖正常个体心血管疾病死亡风险更好的预测因子[6]。由于多数口服降糖药对肝脏有损害作用，HD患者的降糖方案往往以早期启动胰岛素治疗为主。由于预混胰岛素兼顾空腹血糖和餐后血糖的控制，患者依从性较好，故在临床上被广泛应用。门冬胰岛素50注射液是一种双时相胰岛素类似物，起效快，作用峰值回落快，符合生理胰岛素分泌的特点。对于HD患者起始胰岛素治疗，不失为良好的选择。但预混胰岛素对于空腹血糖和餐后血糖的控制是否优于基础胰岛素联合口服药物治疗呢？这些思考都需要临床的检验。我科应用门冬胰岛素50注射液治疗HD患者，并与甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗比较，观察了疗效和安全性，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例来源 2016年1月～2016年6月我院内分泌科门诊和住院的血糖控制差的HD患者117例，男性69例，女性48例；年龄29～78岁，平均年龄57.1±5.1岁。BMI为24.4±3.1 kg/m2。乙型肝炎肝硬化70例，丙型肝炎肝硬化25例，酒精性肝硬化22例。HD的诊断参照1997年美国糖尿病协会制定的HD的诊断标准[5]：即空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，患者肝病发生在糖尿病之前或同时发生，无糖尿病史或糖尿病家族史，无垂体、肾上腺、甲状腺疾病。排除应用利尿剂、糖皮质激素、降血压药物、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱。采用数字表法，将患者随机分为甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗组和门冬胰岛素50治疗组。两组在年龄、血糖水平和肝功能指标等方面比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 检测 使用日本Olympus生化分析仪检测血生化指标（英国朗道公司）；采用高压液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c，科华有限公司，惠中MQ-6000）；采用化学发光法检测 HBsAg和抗-HCV（美国 Abbott公司）；采用real time-PCR法检测血清HBV DNA和HCV RNA（罗氏公司LC-480 PCR仪）。

1.3 治疗方法 给予两组患者积极护肝、降酶、退黄和抗病毒治疗及饮食指导。分别给予甘精胰岛素（起始剂量为0.2 U·kg-1），晚9点皮下注射或门冬胰岛素50注射液（起始剂量为0.2～0.4 U·kg-1），早餐前和晚餐前15 min皮下注射。给予阿卡波糖（拜糖平）50 mg口服，3次/d。使用拜耳血糖监测仪监测5个时间点（空腹、三餐后、睡前）血糖。根据血糖水平，调整胰岛素剂量。以空腹血糖控制在5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在7.0～10.0 mmol/L为预期目标。在血糖达标后，每周随访1次，每周至少有1天测5个时间点血糖，共治疗12 w。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊治情况 在治疗过程中，4例因发生原发性肝癌、1例未遵从医嘱、2例失访而被排除，纳入117例按方案治疗和随访12 w，其中甘精胰岛素联合阿卡波糖组58例，门冬胰岛素50注射液组59例。两组慢性肝病病程分别为（21.8±8.8）年和（23.6±7.4）年。两组基线资料无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 两组治疗后血糖控制情况比较 两组患者治疗后5个时间点血糖和HbA1c均较治疗前明显下降。在治疗12 w末，门冬胰岛素50组三餐后血糖和HbAlc水平明显低于甘精胰岛素组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 2）。

表1 两组受试者基线资料（n，±s）比较

表1 两组受试者基线资料（n，±s）比较

甘精胰岛素（n=58）门冬胰岛素50（n=59） P性别（男/女） 34/28 35/27 ＞0.05年龄（岁） 56.8±4.9 57.6±5.1 ＞0.05病程（y） 5.8±2.9 6.4±3.1 ＞0.05 BMI（kg/m2）24.2±3.324.6±3.1＞0.05 FBG（mmol/L） 10.34±0.92 10.56±1.14 ＞0.05 PBG（mmol/L） 13.86±3.28 14.09±2.76 ＞0.05 ALT（U/L） 128.58±40.58 130.91±35.54 ＞0.05 AST（U/L） 149.51±39.83 143.62±46.71 ＞0.05 TBIL（μmo/L） 48.33±2.65 47.42±3.01 ＞0.05 CRP（μmol/L） 77.45±14.74 75.58±15.38 ＞0.05

表2 两组治疗后血生化指标（±s）比较

表2 两组治疗后血生化指标（±s）比较

甘精胰岛素（n=58）门冬胰岛素50（n=59） P FBG（mmol/L） 5.54±1.48 5.97±1.26 ＞0.05 PBG（mmol/L） 8.95±2.44 7.45±2.56 ＜0.05 HbA1C（%） 7.56±0.31 6.81±0.23 ＜0.05 ALT（U/L） 38.11±5.42 34.52±6.82 ＜0.05 AST（U/L） 44.52±5.08 40.11±4.56 ＜0.05 TBIL（μmo/L） 25.88±5.56 24.16±5.76 ＞0.05

2.3 有关指标的比较 两组发生低血糖事件均为轻度低血糖反应，无严重低血糖反应发生；两组日胰岛素用量、血糖达标时间和体质量增加等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组有关指标（%，±s）比较

表3 两组有关指标（%，±s）比较

例数 胰岛素用量（U·d-1） 血糖达标时间（d） 体质量增加（kg） 低血糖甘精胰岛素 58 35.1±6.8 14.5±3.2 2.5±1.8 2（3.5）门冬胰岛素50 59 37.2±7.0 14.2±2.8 2.7±1.4 3（5.1）

3 讨论

研究发现，HD的发生可能与胰岛素抵抗、肝细胞功能缺陷、胰岛素分泌代谢异常、继发性B细胞功能缺陷有关[8-11]。本研究入组患者肝硬化病程相对较长，肝功能储备较差。HD患者空腹血糖稍低于2型糖尿病，而餐后血糖则多较高。有学者发现，肝硬化患者OGTT试验血糖达峰时间后移，峰值出现在1～2 h，2 h血糖仍显著高于正常[12]。本组患者入组时多存在肝功能损害，空腹血糖和餐后血糖均明显升高。肝硬化患者合并糖代谢异常，高血糖可导致内脏淤血和门静脉压力增大，进而增加内脏出血的风险[13]。各种口服降糖药往往增加肝脏的负担，对于HD患者，胰岛素仍是首选治疗药物。

越来越多的证据显示，餐后血糖可独立通过氧化应激致内皮功能异常，加速动脉粥样硬化的形成。餐后血糖升高已是2型糖尿病患者心血管疾病的直接和独立危险因素[5，14，15]。临床上，以 HbA1c作为评价血糖控制的金标准，但更多研究发现即使HbA1c达标的患者，仍有部分存在餐后高血糖的存在[16，17]。关于餐后高血糖的危害及其控制的重要意义已形成共识，并提出了“早期干预”餐后高血糖的必要性。与2型糖尿病比，HD患者空腹血糖和凌晨3点血糖水平明显降低，而餐后2 h血糖尤其是早餐后血糖则较高，餐后血糖达峰时间也更早。HD患者血糖波动更显著[18]。可能的原因有：①慢性肝炎、肝硬化时营养不良致胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌进行性损害，进食糖或食物后，胰岛素不能快速适应性分泌。因此，机体对餐后血糖调节能力下降；②肝硬化时门脉高压和侧支循环的建立，口服糖类可直接进入体循环，肝对葡萄糖的摄取率降低，出现葡萄糖“逃逸”现象，发生餐后高血糖[8]；③肝硬化患者进食后胃肠道肽类激素分泌水平下降，导致餐后血糖升高；④肝硬化时葡萄糖激酶、糖原合成酶、己糖激酶等肝酶活性降低，进餐后肝糖原合成受限，导致餐后血糖升高，同时肝糖原储备不足，空腹时血糖降低。此外，胰高糖素、皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗激素在肝脏灭活减少，糖异生增加，导致餐后高血糖更为显著，日内、日间血糖波动幅度均增大。所以，在降低血糖的同时，降低餐后高血糖，减少血糖波动对于HD患者更为重要。

注射门冬胰岛素后，由于较快解聚而起效较快，达峰早，作用持续时间短，从而能在餐前即刻注射，很好地模拟进餐后胰岛素生理分泌模式，与餐前30分钟注射的常规注射人胰岛素比，控制餐后血糖效果更好，而且由于其作用持续时间的缩短，显著降低了低血糖的发生率[19]。同时，注射时间的灵活性也大大地改善了患者的依从性。门冬胰岛素50含50%可溶性门冬胰岛素，与双时相人胰岛素中的可溶性人胰岛素相比，皮下吸收更快。应用50%中效鱼精蛋白共结晶的门冬胰岛素与重组人甘精胰岛类类似，具有较长的吸收作用时间[20]。甘精胰岛素联合阿卡波糖作为一种较为方便、患者依从性较好的胰岛素治疗方案，其控制餐后血糖作用强，夜间低血糖发生少。本研究采用随机对照试验，比较了甘精胰岛素联合阿卡波糖与门冬胰岛素50治疗HD患者的疗效，结果显示，门冬胰岛素50降低餐后血糖作用更明显，HbA1c也明显降低，血糖达标时间和胰岛素用量未明显增加，且体质量增加幅度与甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗组相似。同时，由于门冬胰岛素50治疗患者餐后血糖波动幅度小，与甘精胰岛素处理组患者比较，肝功能更稳定。两组治疗期间夜间低血糖发生率无明显差异，且均为轻度低血糖，体现了预混胰岛素类似物治疗的安全性。所以，在临床上对于餐后血糖控制不满意的患者，尤其是早餐后血糖明显升高者，应用门冬胰岛素50治疗是一种很好的选择。

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（收稿：2017-03-17）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of biphasic insulin aspart 50 in management of patients with hepatogenic diabetes

Zhang Tingting，Yang Yan，Kang Yaojie，et al.Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Wang Xuan，E-mail:endocrine@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy of biphasic insulin aspart 50 in the management of patients with hepatogenic diabetes（HD）.MethodsOne hundred and seventeen patients with HD were recruited in this study.They were randomoly divided into glargine and acarbose group（n=58）and insulin aspart 50-treated group（n=59）.The dose of insulin was adjusted according to fasting blood glucose （FBG），2 h postprandial blood glucose（2 h PBG）.FBG，2 hPBG and glycosylated hemoglobin （HbAlc）were monitored for 12 weeks.Blood HbAlc，blood glucose levels，glycemic control time and incidence of hypoglycemia were compared between the two groups.ResultsAt the end of 12 weeks，FBG level in insulin aspart 50-treated group was （5.97±1.26）mmol/L，not significantly different as compared to（5.54±1.48）mmol/L in glargine-treated group（P>0.05），while the PBG level was（7.45±2.56）mmol/L，significantly lower than（8.95±2.44）mmol/L in glargine group（P<0.05）；meanwhile，the HbA1c level was（6.81±0.23）%，significant lower than （7.56±0.31）%in glargine group （P<0.05）；the dose of insulin was（37.2±7.0）U·d-1in insulin aspart 50 group，not significantly different as compared to（35.1±6.8）U·d-1in glargine group （P>0.05）；the glycemic control time was（14.2±2.8）d in insulin aspart 50 injection group，not significantly different as compared to（14.5±3.2）d in glargine group（P>0.05）；the incidence of hypoglycemia was 3.5%in insulin aspart injection group，not significantly different as compared to 5.1%in glargine group （P>0.05）.ConclusionBiphasin insulin aspart 50 therapy is effective and safe for patients with HD.

Hepatogenous diabetes；Biphasic insulin aspart 50；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.023

院长创新基金青年培育项目（编号：QNPY2015008）

100039北京市 解放军第302医院内分泌科（张婷婷，杨彦，康姚洁，王煊）；综合内科（王冶，晁华）

张婷婷，女，34岁，博士研究生，主治医师。主要从事内分泌与代谢病防治研究 。E-mail:zhangting835566@163.com

王煊，E-mail:endocrine@163.com