合并慢性胆汁淤积性肝病对慢性药物性肝损害患者临床表现及对治疗应答的影响*

陈 杰，范作鹏，梁 珊，聂 巍，仇丽霞，杨海霞，林 伟，刘义荣，张 晶，胡中杰

·药物性肝损伤·

合并慢性胆汁淤积性肝病对慢性药物性肝损害患者临床表现及对治疗应答的影响*

陈 杰，范作鹏，梁 珊，聂 巍，仇丽霞，杨海霞，林 伟，刘义荣，张 晶，胡中杰

目的探讨慢性药物性胆汁淤积性肝病的病因、临床特点及对治疗应答的影响。方法2011年1月～2013年12月在我院住院治疗的慢性药物性肝损伤（DILl）患者87例，其中23例呈胆汁淤积性肝病（CLD）表现，不伴有胆汁淤积症的慢性DILI患者64例，比较两组临床资料的异同。结果在23例CLD患者中，肝细胞型11例、胆汁淤积型7例、混合型5例，在64例DILI患者中，肝细胞型50例，胆汁淤积型4例，混合型10例，两组临床分型差异具有统计学意义（P＜0.01）；引起两组发病的药物占比无统计学差异（P＞0.05）；23例CLD患者血清GGT和ALP 分别为 【430.7（156.00，1142.00)】U/L 和 （285.07±131.52） U/L，显著高于 64 例 DILI患者的【111.5（18.00，185.60）】U/L 和（140.28±101.36）U/L（P＜0.05）；两组血清 ALT、GGT、ALP 和 TBIL 复常时间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论慢性药物性胆汁淤积性肝病患者兼具肝脏炎症和胆汁淤积的临床表现，经积极治疗后近期预后好。

药物性肝损伤；胆汁淤积性肝病；临床特点；预后

胆汁淤积性肝病（cholestatic liver disease，CLD）患者病情进展可出现高胆红素血症，严重者可导致肝功能衰竭，甚至死亡。如胆汁淤积持续超过6个月，则称为慢性胆汁淤积症。近年来，随着药物性肝损伤发病率的增加，由药物引起的胆汁淤积性肝病也有所增加。国内相关报道认为28%胆汁淤积症由药物性肝损害（drug induced liver injury，DILl）引起[1]，经过积极治疗，大多数药物性肝损害引起胆汁淤积症者预后良好，但部分患者病情迁延，反复进展为慢性药物性胆汁淤积症，为临床治疗带来极大的困难[2，3]。因此，我们对我科近3年来收治的药物性慢性胆汁淤积性肝病进行观察，并与同期不伴有胆汁淤积症的慢性药物性肝损伤进行比较，观察合并慢性胆汁淤积症对慢性药物性肝损伤临床特征及治疗效果的影响。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2011年1月～2013年12月在我院住院治疗的慢性DILl患者87例，DILl诊断采用2015年中华医学会肝病学分会《药物性肝损伤诊治指南》推荐的RUCAM量表计分[4，5]，超过8分为高度可能；6～8分为可能性大；3～5分为可能；1～2分为不太可能，等于或小于0分，则除外诊断。本研究纳入评分≥6分、病程大于6个月的患者。排除标准：①伴有 HAV、HBV、HCV、HEV、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、或HIV等感染；②伴有自身免疫性、遗传代谢性、脂肪性或酒精性肝病；③伴有恶性肿瘤；④吸毒者。在87例慢性DILl患者中，23例患者诊断符合2009年欧洲肝病学会（EASL）发布的《胆汁淤积性肝病的处理临床实践指南》[6]关于慢性胆汁淤积症标准，即ALP超过1.5倍ULN，且GGT超过3倍ULN，病程大于6个月。本研究将这23例患者称为慢性药物性胆汁淤积症（CLD），另64例为不伴有胆汁淤积症患者。所有患者签署知情同意书。本研究方案得到首都医科大学附属北京佑安医院医学伦理委员会批准。

1.2 DILl分型标准 采用由国际医学组织理事会（CIOMS）建立的判断标准将DILI分为：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且 R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且 2＜R＜5。R=（ALT实测值 /ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）[5]。

1.3 检测方法 使用日本Olympus AU 5400全自动生物化学分析仪检测血清ALT、AST、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、球蛋白（上海科华生物制品有限公司）；采用电化学发光法检测抗HAV（试剂盒购自德国罗氏诊断公司）；采用化学发光法检测血清HBV标志物（试剂盒购自美国雅培公司）；采用ELISA法检测抗HCV（试剂盒购自北京万泰生物药业股份有限公司）；采用ELISA法检测自身抗体（购自德国欧蒙医学实验诊断有限公司）。

1.4 治疗方法 对伴有血清转氨酶升高的慢性药物性肝损害患者常规给予甘草酸类、水飞蓟素胶囊等常规护肝治疗；对慢性胆汁淤积症患者给予熊去氧胆酸软胶囊（梧露洒，韩国大熊制药公司）13～15 mg·kg-1·d-1口服，治疗至患者血清生化检查主要指标 ALT、TBIL、DBIL、GGT 和 ALP恢复正常。

1.5 统计方法 应用Epidata软件建立数据库[7]，应用SPSS 16.0统计软件包进行数据统计分析。对资料进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，对非正态分布的计量资料以M（IQR）表示，组间比较采用采用Mann-Whitney U检验，计数资料以百分比表示，采用卡方检验或Fisher精确概率计算。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 在87例慢性DILI患者中，CLD 23例，女性16例，男性7例，平均年龄（49.0±17.3）岁。肝细胞型11例，胆汁淤积型7例，混合型5例；在64例DILI患者中，女性49例，男性15例，平均年龄（44.7±17.1）岁。肝细胞型50例，胆汁淤积型4例，混合型10例。两组年龄和性别差异无统计学意义（P＞0.05），两组临床分型差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 引起慢性DILI的药物 见表1。

表1 引起两组患者的药物情况（例，%）

2.3 两组患者实验室检查指标比较 除血清GGT和ALP外，两组各项肝功能指标和抗核抗体阳性率均无显著性差异（P＞0.05，表2）。

表2 两组实验室检查指标[（±s），M（IQR）]比较

表2 两组实验室检查指标[（±s），M（IQR）]比较

①P<0.01

CLD（n=23） 对照组（n=64）ALT（U/L） 690.60（55.00，3329.00） 503.04（11.20，2771.00）AST（U/L） 541.25±476.86 445.89±386.60 TBIL（μmol/L） 145.90（19.60，338.00） 135.80（5.80，894.90）DBIL（μmol/L） 68.10（4.90，177.10） 68.50（0.60，405.30）TBA（μmol/L） 94.80（6.90，286.00） 85.50（2.30，359.80）GGT（U/L） 430.7（156.00，1142.00） 111.5（18.00，185.60）①ALP（U/L） 285.07±131.52 140.28±101.36①CHOL（mmol/L） 4.40±2.38 4.73±2.78 CHE（U/L） 4787.39±1973.69 5390.39±2395.47 TP（g/L） 66.15±6.68 65.81±8.75 ALB（g/L） 37.59±4.94 37.57±5.50 HB（g/L） 121.97±19.73 125.69±16.47 PLT（×109/L） 183.55±76.88 194.34±78.64 WBC（×109/L） 6.54±4.19 5.67±2.11 N（%） 59.39±16.83 51.31±17.83 L（%） 34.19±15.48 33.70±14.06 E（%） 1.96±1.89 3.11±2.41 ANA（+/-） （7/16） （15/49）

2.4 临床疗效 在住院治疗期间每周，病情稳定后门诊每半月随访，检测血生物化学指标。CLD组死亡1例，失访1例；对照组失访6例。其余患者肝功能均恢复正常，患者血清ALT、GGT、ALP和TBIL复常时间差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组血清指标恢复正常时间（d，±s）比较

表3 两组血清指标恢复正常时间（d，±s）比较

①P<0.05

CLD（n=21） 对照组（n=58）ALT 46.65±24.46 31.16±23.26 TBIL 41.90±21.35 41.14±20.65 GGT 35.81±20.22 28.23±23.79 ALP 40.29±22.58 28.67±16.59

3 讨论

DILI是由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[5]。近年来，由于药物种类的增加，新药的不断涌现及各类保健药物的应用，药物性肝损害的发病率呈明显增高趋势[8]。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性药物性肝损害[9]。在各种慢性肝病引起的胆汁淤积症中，药物性肝损害是其重要病因之一。曹旬旬等研究报道28%胆汁淤积症由药物性肝损害引起[1]。但另一方面，在慢性药物性肝损伤中，胆汁淤积症的发生率如何，国内外文献鲜有报道。在本组87例慢性药物性肝损伤患者中，23例符合胆汁淤积症诊断，所占比例高达26.4%。国内赖荣陶等[10]报道在138例DILI患者中，中草药（包括中成药）引起的DILI占半数以上，其分析认为近年来，因中草药及其制剂所引起的不良反应逐年增多的原因可能是由于缺乏对某些中草药制剂潜在肝毒性的认识，服用剂量过大，时间过久，或在中草药的采集、加工、炮制过程中存在问题所致。在慢性DILI患者中，中草药（包括中成药）引起的比例也较高。国外相关研究认为，药物所致的慢性胆汁淤积症多见于氯丙嗪、氯磺丙脲、复方新诺明、阿莫西林/克拉维酸等药物[11]，但朱雯静等[12]调查研究发现中药引起慢性DILI可高达61.4%。我们认为中草药（包括中成药）不仅是引起慢性DILI的重要病因，同时也导致了相当大比例的慢性药物性胆汁淤积症，也是慢性药物性胆汁淤积症主要病因之一，提示在慢性胆汁淤积症的临床诊疗中应重视中草药（包括中成药）在其发病中的诱发作用。

慢性DILI患者在既往超过6个月的病程中，大多有经过常规保肝治疗后病情仍不能完全恢复致使病情迁延不愈或者停药后病情反复的经历[13]。从药物性肝损伤的分类来看，合并慢性胆汁淤积症的患者以胆汁淤积型和混合型多见，分别占30.4%和27.5%，高于不伴有胆汁淤积症患者的6.3%和15.6%。但是，肝功能生化检查提示胆汁淤积症的慢性药物性肝损伤除GGT和ALP等胆汁淤积相关指标显著升高外，其他肝功能指标差异并无统计学意义。导致这一现象的原因，我们分析一方面是由于胆汁淤积症的诊断标准强调GGT和ALP增加的绝对值，而药物性肝损伤的分类是依靠R值，即ALP与ALT之间的相对比值决定的。另一方面，相关研究认为当药物应用过量或中毒时，内源性解毒剂如还原型谷胱甘肽等被消耗，过量的毒性代谢产物直接作用，或与肝细胞内的大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞变性、坏死、肝内胆汁淤积。药物所致的淤胆主要为肝细胞水平的胆汁流障碍[14，15]。因此，我们认为合并慢性胆汁淤积症患者也同时有相当大程度的肝细胞炎症损伤，其临床特征兼具胆汁淤积和肝脏炎症改变的特征，在临床治疗过程中在改善胆汁淤积的同时，还需要注意积极护肝治疗，抑制肝细胞凋亡，减轻肝细胞损害。

药物性胆汁淤积性肝病在临床上尚无标准特效的治疗方法[16，17]。2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病诊治指南建议立即停用可疑药物并严密监测临床表现。本研究针对慢性药物性胆汁淤积型肝病患者予以积极护肝、降酶及改善淤胆治疗后，血清ALT、TBIL、GGT及ALP复常时间分别为46.65±24.46、41.90±21.35、35.81±20.22、40.29±22.58 天，虽然长于不伴有胆汁淤积症的慢性药物性肝损害患者，但差异无显著性。有大量研究证实熊去氧胆酸对胆汁淤积症治疗的临床疗效显著[18]。本研究的结果也提示慢性药物性肝损伤患者合并胆汁淤积症经熊去氧胆酸及护肝降酶治疗后患者预后与不合并胆汁淤积症的慢性药物性肝损伤患者相似。既往多数临床医师认为DILI预后较好，但多个国家的长期随访研究证实慢性DILl并不少见，其危害性也较严重[19]。有文献报道，随访药物性肝损害患者1年，约17%患者仍存在血生化指标的异常[20]，慢性DILI病情迁延反复发作，最终均可发展至肝纤维化或肝硬化[21]。慢性药物性胆汁淤积症是慢性DILI的重要临床类型。从本研究的结果看，是否合并有胆汁淤积症对慢性药物性肝损害患者的近期疗效影响不大，但受观察病例数及观察时间的影响，对其远期预后的影响尚待进一步观察。

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（收稿：2016-12-30）

（本文编辑：陈从新）

Features ofchronic cholestatic liver disease，asa kind of drug-induced liver injury

Chen Jie，Fan Zuopeng，Liang Shan，et al.Department of Hepatitis C&Toxic Liver Diseases，You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

s】ObjectiveTo summarize the features of chronic cholestatic liver disease（CLD），as a kind of drug-induced liver injury（DILI）.Methods87 patients with DILI were recruited between Jan.2011 and Dec.2013 in this study.The diagnosis was made by RUCAM score of equal to or greater than six at the base of exclusion.ResultsThe clinical classification presented as CLD in 23，and as DILI without intrahepatic cholestasis in 64 cases，and the cholestatic disease was found more common in CLD patients （P<0.01）；the triggering medicines，including Chinese herbal medicines in the two groups，was not significantly different （P>0.05）；serum gamma-glutamyl transpeptidase（GGT）and alkaline phosphates（ALP）levels in 23 patients with CLD were【430.7（156.00，1142.00）】U/L and（285.07±131.52）U/L，much higher than【111.5（18.00，185.60）】U/L and （140.28±101.36）U/L（P<0.05）in 64 patients with DILI；the recovering time for serum alanine aminotransferase，GGT，ALP and bilirubin back to normal in the two groups was not significantly different（P>0.05）.ConclusionsThe patients with chronic drug induced cholestatic liverdisease have clinicalmanifestationsofliverinflammation and cholestasis.They might get good prognosis in the short-term observation.

Drug-induced liver diseases；Cholestatic liver disease；Clinical characteristics；Prognosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.020

北京市科技计划项目（编号:Z121107001012086）；中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金项目（编号：TQGB20140052）

100069北京市 首都医科大学附属北京佑安医院丙型肝炎与中毒性肝病科

陈杰，男，39岁，医学博士，主治医师。主要从事药物性肝损伤的基础与临床研究。E-mail:jiechenokcat0215@126.com

胡中杰，E-mail:yfcyt@139.com