生血宁片治疗维持性血液透析患者肾性贫血的临床观察

马晓辉，王海燕

(1.河北省承德县医院， 河北 承德县 067000 2.承德医学院附属医院， 河北 承 德 067000)

生血宁片治疗维持性血液透析患者肾性贫血的临床观察

马晓辉1，王海燕2

(1.河北省承德县医院， 河北 承德县0670002.承德医学院附属医院， 河北 承 德067000)

目的观察生血宁片改善规律维持性血液透析尿毒症肾性贫血患者的铁代谢及其与促红细胞生成素协同作用的临床疗效。方法选择我院血液净化中心规律维持性血液透析尿毒症肾性贫血患者60例为研究对象，随机分为生血宁组和琥珀酸亚铁组，每组30例。生血宁组口服生血宁片，琥珀酸亚铁组口服琥珀酸亚铁片。两组患者均按照肾性贫血治疗指南中建议剂量个体化联合应用促红细胞生成素治疗。16周后对两组患者进行临床疗效观察，详细记录治疗前和治疗后两组患者的血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等指标变化，同时监测两组患者治疗中出现的不良反应。结果治疗16周后两组患者的血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度与治疗前比较均有增高，差异具有统计学意义(P<0.05)；但生血宁组治疗后血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度明显高于琥珀酸亚铁组，差异具有统计学意义(P<0.05)。与琥珀酸亚铁组比较，生血宁组不良反应发生较少。结论与琥珀酸亚铁组比较，生血宁能更有效补充尿毒症肾性贫血患者所需的铁剂，且生血宁不良反应少，安全性好。

生血宁； 肾性贫血； 血液透析

相关科研数据显示，自2000年以来接受肾脏替代治疗(包括维持性血液透析和腹膜透析)的终末期肾脏病患者的年增加率大约为11%[1]，截至2014年底我国血液净化病例信息登记数据显示行维持性血液透析治疗的终末期肾脏病患者近34万。尽管血液净化疗法挽救了许多终末期肾脏病患者的生命，但仍有较高比例的患者死于相关并发症。肾性贫血是慢性肾脏病的重要并发症，尤见于行维持性透析终末期肾脏病患者[2]。贫血如果不能及时得到纠正，将会引起一系列并发症如乏力、记忆力减退、活动能力下降、纳差、心脏结构异常、心功能不全等[3]，导致生活质量下降。贫血也可致使维持性透析患者心血管事件的发生率和死亡风险明显增加[4]。通过有效的治疗使肾性贫血得到纠正，能够减少维持性透析患者的住院率和病死率，对改善慢性肾脏病患者心脏功能来说尤为重要[5,6]。有数据表明，肾性贫血尤其行维持性血液透析治疗的患者，每提高1g/L血红蛋白水平，即可使患者的病死率和住院风险下降10%和12%。因此，血红蛋白达标可以有效地降低维持性透析患者心脑血管病死率，延长寿命和提高生存质量。流行病学统计资料显示，接受肾脏替代治疗的患者中贫血发病率为70%～90%[7]。刺激骨髓红细胞生成的促红细胞生成素90%是由肾脏组织产生的。但是慢性肾衰竭患者随着其肾脏疾病的进展，肾小球也随之逐渐硬化而失去相应的功能，毛细血管上皮细胞分泌促红细胞生成素的量亦越来越少，贫血由此产生，如未得到明确诊断和有效治疗的情况下，贫血的程度将越来越重。尽管临床使用促红细胞生成素极大改善了慢性肾衰竭患者的贫血程度，但还是有相当一部分患者的血红蛋白及红细胞比容不能达到或维持在目标值，最多见的因素是机体铁缺乏[8]。铁缺乏是促红细胞生成素抵抗的主要原因，通常有半数以上促红细胞生成素治疗的患者会因缺铁而影响红细胞的生成，从而影响促红细胞生成素的疗效。缺铁是维持性血液透析患者贫血的第二位原因。一般情况下，在不伴有其他失血的情况下，透析患者每年丢失大约2g铁。补充铁剂是治疗肾性贫血过程中的重要一步，为了达到并保持血红蛋白和红细胞比容目标值，使铁蛋白及转铁蛋白饱和度达到一定水平应补充足量的铁剂。目前，临床如何合理使用铁剂，平衡促红细胞生成素的用量；如何减轻微炎症、氧化应激引发的慢性组织损伤及心血管事件仍是肾内科医生们面临的巨大课题。本研究通过随机、阳性对照、前瞻性、开放性临床试验，观察生血宁片在行规律维持性血液透析的尿毒症肾性贫血患者中改善患者铁代谢以及与促红细胞生成素协同作用的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选择我院血液净化中心行规律维持性血液透析的尿毒症肾性贫血患者60例为研究对象，年龄22～70岁，平均年龄(44.3±18.5)岁，均为男性。基础疾病包括：慢性肾炎28例、糖尿病肾病16例、高血压肾病10例、梗阻性肾病2例、马兜铃酸肾病2例、多囊肾2例。并符合以下入选标准：①均符合慢性肾脏病肾性贫血诊断标准；②规律行血液透析(3次/周，4h/次)治疗3个月以上，5年以内；③无残余肾功能，无尿的患者(即24h尿量少于100mL)；④血清铁蛋白<100μg/L；⑤血红蛋白<100g/L或红细胞比容<27%；或转铁蛋白饱和度<20%；⑥无严重肝病、活动性溃疡、哮喘、多关节炎、肿瘤、血液系统疾病(如再障等)、急慢性失血、严重营养不良(血浆白蛋白<25g/L)；⑦8周内无输血史；⑧检查无叶酸、维生素B12缺乏。

1.2方法:选取符合上述标准的行规律维持性血液透析的尿毒症肾性贫血患者，随机分为生血宁组与琥珀酸亚铁组，每组各30例。生血宁组口服生血宁片(武汉联合药业有限公司生产，国药准字Z20030088，0.25g/片)，每日3次，每次2片。琥珀酸亚铁组口服琥珀酸亚铁片(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂生产，国药准字H10930005，0.1g/片)，每日3次，每次1片。两组患者均口服叶酸片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215，5mg/片)，每日3次，每次1片；皮下注射促红细胞生成素(北京四环生物制药有限公司，国药准字S20020045，3000IU/支)，剂量为120～180IU·kg-1·周-1，如患者的血红蛋白达到目标值110g/L，则将促红细胞生成素的用量减少25%。此治疗方案共进行16周。在研究开始及整个研究周期过程中，每间隔2周观察并记录血液透析患者的下列指标：血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度以评价治疗效果；研究周期中严密监测血液透析患者在治疗过程中发生的相关不良反应。血常规指标检测应用真空采血管采集患者透析前外周静脉血lmL，并于采血后2h内送检。

1.3统计分析:采用SPSS13.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

治疗16周后，两组患者血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度与治疗前比较均有增高，差异具有统计学意义(P<0.05)；但生血宁组治疗后血红蛋白、红细胞比容、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度明显高于琥珀酸亚铁组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1；生血宁组有1例出现上腹部不适、恶心，不良反应发生率为3.33%。琥珀酸亚铁组有9例出现上腹部不适、恶心，严重者出现呕吐，不良反应发生率为30%，分别给予对症治疗后均缓解，无退出研究者。

表1 两组治疗前、后贫血指标及铁代谢指标变化的比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与同期口服组比较，#P<0.05

3 讨 论

尿毒症是慢性肾脏病的终末期阶段，其患病率在国外也呈逐年上升的趋势，比如美国目前每百万人口的透析人数为800～1800人，而从尿毒症的病因来讲糖尿病和高血压是引起尿毒症的两个最重要的原因。在我国，目前还没有确切的全国性调查统计资料，但一些部分地区的统计显示尿毒症患者的患病率也很高。2000年后我国部分地区尿毒症的发病率以每年10%递增，比如上海2006年每百万人口的透析患者数为446人。究其发病具体原因，在我国各种原因所导致的慢性肾小球肾炎还是处于第一位，但糖尿病和高血压已升高至第2位和第3位。不过由于尿毒症患者各种条件的限制(如当地的医疗条件和具体的家庭及个人收入等)，有一部分患者没有去就医看病，也就无法统计相关的详细数据，实际上终末期肾病的发病人数应该高于各地区所统计的相关数值。不过，随着我国新型农村合作医疗和全民医保等惠民政策的全面实施，这部分人群的数量会越来越少。我国人口基数大，根据以上的相关发病率，保守估计在我国尿毒症患者的数量大概至少百万人数以上。目前肾脏病生存质量指导及欧洲慢性肾衰竭患者贫血治疗最佳实践指南中建议肾性贫血患者血红蛋白应该达到的目标为110g/L≤血红蛋白<130g/L，但相关调查结果表明我国的血液净化患者的血红蛋白达标情况并不令人满意，2005年我国2001例维持性透析患者中仅有9%的调查对象达到了肾脏病生存质量指导标准[9]。2014年对广东的384例维持性透析患者的统计结果显示有64%的患者未达到此标准[10]。慢性肾脏病患者均有轻重程度不同的贫血，医学临床及实验研究表明，贫血是慢性肾脏病患者住院率和存活率的独立危险因素[11]。肾性贫血是指各种致病因素损伤肾脏导致肾脏毛细血管上皮细胞分泌促红细胞生成素的数量发生减少或红细胞的生成和代谢受到因肾衰竭而产生的各种毒素的影响而造成的贫血。慢性肾脏病患者肾性贫血可以引发一系列的生理异常包括机体组织器官发生氧气缺乏、人体对于外界刺激反应迟钝、精神萎靡、对于疾病的抵抗力及自身免疫力下降、女性月经周期延长、男性性能力下降等，其对于心脏的损伤尤为严重，包括心脏结构的改变(如心肌肥厚、心室扩大)和心脏功能的负荷加重(如心排出量增加)，最终导致心力衰竭，有将近50%左右的行维持性血液透析的尿毒症患者最终死于心脏骤停。另外，儿童终末期肾脏病患者的贫血还可导致其生长发育迟缓和智力减退。肾性贫血的这些相关并发症不仅影响了慢性肾脏病患者的生活质量和充分康复，同时还使他们的生存率严重下降[12,13]。重组人促红细胞生成素是通过基因重组的办法合成的促红细胞生成素，是肾性贫血治疗史上的“里程碑”，是治疗肾性贫血最主要的措施[14]。自从重组人红细胞生成素问世后，绝大多数患者均可以免除输血，而且患者心、肺、脑功能及工作能力均明显改善。通常状况人体血浆内的促红细胞生成素仅约为10～20mu/mL，当非慢性肾脏病患者发生贫血时其肾脏分泌的促红细胞生成素能达到正常分泌量的100倍以上。当患者因肾脏疾病发生肾脏萎缩时，肾单位大部分受到毁损，促红细胞生成素生成显著下降，造成促红细胞生成素绝对不足，最终导致红细胞生成减少。重组人促红细胞生成素自1986年应用于临床以后，重组人促红细胞生成素成为终末期肾脏病患者治疗肾性贫血最理想的治疗手段。随着临床上重组人促红细胞生成素的广泛使用，大多数慢性肾脏病患者肾性贫血得到了有效的治疗。根据美国的相关数据显示，截止至2006年行维持性透析患者血红蛋白<110g/L的情况已经由1991年的80%降至20%，并且血红蛋白也从1994年的104g/L提高到1996年的123g/L，可见维持性透析患者肾性贫血的治疗效果越来越好[15]。肾性贫血的患者往往出现缺铁。人体内铁的代谢十分活跃，对于正常人体来说每日需要大量铁来维持红细胞的更新，但90%的元素铁通过衰老破碎的红细胞释放的铁重新吸收再利用而得到补充，余下10%的铁元素需要量通过正常饮食就能得到足够的补充。尿毒症患者由于存在纳差、恶心、呕吐等消化道症状造成铁的吸收减少，失血和频繁的抽血化验造成铁的丢失增加以及应用重组人促红细胞生成素治疗后铁的需求量增加，另外行维持性血液透析的患者因治疗过程中血液的少量丢失，进一步加重了体内铁的缺乏。铁剂的补充是治疗肾性贫血一系列措施中的重要一环，为了达到并保持血红蛋白和红细胞比容目标值，需要补充足量的铁剂使铁蛋白及转铁蛋白饱和度达到一定水平。所以，血液透析肾性贫血的患者需要监测铁储备的情况。临床上通常采用转铁蛋白饱和度[转铁蛋白饱和度=血清铁×100/总铁结合力(即循环中的转铁蛋白)]及血清铁水平来监测慢性肾脏病患者体内的铁代谢状态。转铁蛋白饱和度主要反映红细胞生成中可以即刻使用的铁，血清铁蛋白则反映患者机体内的铁储备。如果转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白同时大幅下降，则表示机体缺铁的可能性较大，而二者不明显下降，则机体炎症性铁利用障碍存在的可能性较大[16]。补充铁剂有口服补铁和静脉补铁两种途径且各有特点：静脉制剂可补充较大剂量，对某些患者可更好的耐受，但却存在氧化应激、内皮细胞功能失常、微炎症、过敏等不良反应[17]。口服补铁是最容易进行的补铁方式，但以硫酸亚铁、琥珀酸亚铁等为代表的传统口服铁剂生物利用度较差、胃肠道反应多，从而导致肾性贫血患者依从性差。以铁叶绿酸钠为主要成分的生血宁片的出现使这一现象得到相应改观，从而得到了临床治疗普及应用。作为含铁叶绿素衍生物的生血宁片主要有以下特点：①铁与卟啉母环相互络合的类血红素药物；②吸收率高于非血红素铁剂等；③吸收受胃肠环境因素影响小。生血宁片的主要成分为铁叶绿酸钠和叶绿素衍生物，因铁叶绿素与血红素结构极为相似，故其可通过肠黏膜血红素受体高效吸收，吸收率是离子铁吸收率的12.5～35倍，高达25%～35%，且研究结果显示生血宁片具有促进骨髓造血功能。通过本次临床研究结果表明，在促红细胞生成素用量相似条件下，生血宁组行规律维持性血液透析治疗的尿毒症肾性贫血患者血红蛋白、红细胞比容等血液学指标及血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度等铁代谢指标增长幅度和速度均高于琥珀酸亚铁组，生血宁补铁的效果优于琥珀酸亚铁，并且治疗期间不良反应发生情况生血宁组1例，明显少于琥珀酸亚铁组的8例。

综上所述，与琥珀酸亚铁比较，生血宁更有效补充行规律维持性血液透析治疗的尿毒症肾性贫血患者所需的铁剂，且与琥珀酸亚铁比较，生血宁不良反应少，安全性好。

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ClinicalObservationofShengxueningTabletsintheTreatmentofMaintenanceHemodialysisPatientswithRenalAnemia

MAXiaohui

(ChengdeCountyHospital,HebeiChengde067000,China)

Objective: To observe the clinical efficacy of Shengxuening tablets to improve the law to maintain iron metabolism in hemodialysis patients with renal anemia and erythropoietin and its synergistic effect.Methods60 cases uremic patients with renal anemia selected as the research object, randomly divided into Shengxuening group and succinic acid ferrous group, 30 cases in each group. The patients of shengxuening group were given oral Shengxuening tablets, and oral ferrous succinate group was given Ferrous Succinate Tablets. In accordance with the guidelines, the patients of 2 groups were given the recommended dose individualized combination of erythropoietin treatment. After 16-weeks treatment, the clinical curative effect of the patients of 2 groups were observed and the changes of hemoglobin, hematocrit, serum ferritin and transferrin saturation were recorded before and after treatment in 2 groups. Meanwhile, the adverse reactions in the 2 groups were monitored.ResultsAfter 16 weeks of treatment, the hemoglobin, hematocrit, serum ferritin, transferrin saturation of the 2 groups were increased compared with before treatment, the difference was statistically significant (P < 0.05). However, after treatment, the hemoglobin, hematocrit, serum ferritin, transferrin saturation of Shengxuening group was significantly higher than that of ferrous succinate group, the difference was statistically significant (P < 0.05). Compared with ferrous succinate group, Shengxuening group of adverse reaction is less.ConclusionCompared with ferrous succinate group, Shengxuening can effectively supplement renal anemia in patients with uremia for iron, and less adverse reactions of blood safety.

Shengxuening; Renal anemia; Hemodialysis

1006-6233(2017)11-1905-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.043