Ⅲ期中上段直肠癌Dixon式术后不同治疗方式疗效分析

张克斌+李晓莹+杜杰+彭英+苟先碧

摘要：目的 比较两种不同治疗方式在Ⅲ期中上段直肠癌Dixon式术后辅助治疗的近期疗效及不良反应。方法 回顾性分析60例患者，观察组32例：盆腔放疗46Gy后在吻合口瘤床周围三维适形加量至56～60 Gy；对照组28例：盆腔放疗50 Gy。两组均于放疗同时口服希罗达1600 mg/m2·d，1～5 d/w。放疗结束，序贯FOLFOX4方案全身化疗4周期。结果 观察组3年总生存率（OS）为85%，中位生存期（MST）为53个月（95%CI，46.836～59.800）；对照组分别为79%和49個月（95%CI，42.116～58.763）；两组比较差异无统计学意义（χ2=0.229，P=0.632）。观察组3年局部无进展生存率（LRPFS）为70%，中位无进展生存期（MSTL）为38个月（95%CI，35.215～40.785）；对照组分别为27%和36个月（95%CI，29.443～42.557）；两组比较差异有统计学意义（χ2=3.859，P=0.049）；不良反应差异均无统计学意义（P值均>0.5）；两组吻合口复发等治疗失败率总体比较差异无统计学意义（χ2=4.152，P=0.386）。结论 Ⅲ期中上段直肠癌Dixon式术后，盆腔普通放疗基础上三维适形加量较单纯普通放疗有较好近期疗效。

关键词：直肠肿瘤；同步放化疗；适形放疗；放射治疗剂量；生存率

中图分类号：R735.3+7 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）23-0035-04

Efficacy Analysis of Different Treatment Methods for Stage Ⅲ Upper and Middle Rectal Cancer after Dixon Operation

ZHANG Ke-bin，LI Xiao-ying，DU Jie，PENG Ying，GOU Xian-bi

（Department of Oncology，General Hospital of Shuicheng Mining Holding Group Co.， Ltd.，Liupanshui 553000，Guizhou，China）

Abstract：Objective To compare the short-term efficacy and side effects of Dixon type adjuvant therapy for two different treatment modalities in stage Ⅲ upper rectal cancer.Methods Sixty patients were retrospectively analyzed.The observation group consisted of 32 cases：pelvic radiotherapy 46Gy after the anastomotic tumor bed around the three-dimensional fitness to 56～60Gy；control group of 28 cases：pelvic radiotherapy 50 Gy.Both groups were treated with radiotherapy at the same time in Xiluoda 1600 mg/m2/d，1～5d/w.End of radiotherapy，sequential FOLFOX4 regimen for systemic chemotherapy for 4 cycles.Results The 3 year overall survival rate（OS）of the observation group was 85%，the median survival time（MST）was 53 months（95% CI，46.836-59.800），79% in the control group and 49 months（95% CI，42.116～58.763）.There was no significant difference between the two groups（χ2=0.229，P=0.632）.The 3 year local progression free survival rate（LRPFS）was 70% in the observation group，and the median progression free survival（MSTL）was 38 months（95%CI，35.215～40.785），while the control group was 27% and 36 months（95%CI，29.443～42.557），respectively；there was significant difference between two groups（χ2=3.859，P=0.049）；adverse reactions had no statistically significant difference（P>0.5）；Two groups of anastomotic recurrence treatment failure rate had no significant overall difference（χ2=4.152，P=0.386）.Conclusion In the upper stage III rectal cancer Dixon postoperative pelvic radiotherapy，the common basis of three-dimensional conformal radiotherapy compared with ordinary dosage has better curative effect in the near future.endprint

Key words：Rectal neoplasms；Concurrent chemoradiotherapy；Conformal radiotherapy；Radiotherapy dose；Survival rate

直肠癌是常见恶性肿瘤之一，发病率较高[1]，而中上段直肠癌约占1/3，且早期无明显症状，发现时多为中晚期。2010年以前，在可手术切除的Ⅲ期（任何T，N+M0）中上段直肠癌的治疗中，为提高患者生活质量，推荐行保肛手术，术后加用氟尿嘧啶（5-FU）為基础的同步放化疗为标准治疗模式[2]（现推荐行术前放化疗[3]），放疗方式多为常规放疗，即盆腔大野放疗50 Gy。但经以上标准治疗后的局部复发率高达20%～30%[4]，且既往的研究多为比较直肠癌术后放疗及同期未行放疗患者的局部复发率等[5]，在其它治疗不变的情况下，针对Ⅲ期中上段直肠癌Dixon术式后放疗剂量及方式不同对复发率及生存是否有影响，尚无类似研究。故本研究在其它治疗不变的情况下，对这类患者采用了二种不同方式放疗，就其近期疗效报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析我科自2008年4月～2013年4月收治的60例直肠癌患者，60例分为两组：观察组32例，男24例，女8例，年龄33～70岁，中位年龄59岁；对照组28例，男18例，女10例，年龄35～70岁，中位年龄58岁。两组患者在性别、年龄、病理分化、T分期、N分期及临床分期等方面无明显差异（P>0.05），具有可比性。以上所有程序已经医院伦理委员会审核，患者/家属已知情同意，并签署知情同意书。

1.2纳入标准

符合以下条件：①经病理学证实为直肠腺癌；②术前经影像学等检查初步判断为T4者，均用5-FU/CF（亚叶酸钙）方案新辅助化疗2周期；③按2002年 AJCC直肠癌 TNM分期标准为Ⅲ期T1-4N1-2M0的直肠中上段癌患者；④手术方式均为Dixon术式，⑤术中清扫淋巴结12枚以上，均用直肠吻合器吻合切口；⑥年龄33～70 岁；卡氏评分≥70；所有病例治疗前肝、肾、心功能基本正常，白细胞、血红蛋白、血小板基本达标。经胸、腹部CT等检查排除远处转移。

1.3方法

60例患者于直肠癌根治术后3～4 w内行同期放化疗。

1.3.1 放疗方案

1.3.1.1观察组 盆腔放疗46～50 Gy后在吻合口及瘤床周围三维适形加量至56～60 Gy；对照组：盆腔放疗50 Gy。放疗方法：常规放疗：俯卧位，直线加速器6 MVX等中心三野盆腔照射（一后野及两水平侧野）。后野上界为L5椎体下缘，下界为坐骨结节下缘，外界真骨盆外放1.5 cm；2个侧野后界包括骶骨外侧皮质，前界切股骨头1/2，上下界同后野。三野剂量比为2：1：1，常规分割。

1.3.1.2观察组 普放46 Gy/23次后，给予三维适形放疗，CTV为瘤床，吻合口钛钉处上下各外放2.0 cm，周边外放0.5～1.0 cm，PTV为CTV外放1.0 cm，95%PTV达52～56 Gy，总剂量达56～60 Gy，5%小肠剂量<50 Gy，50%膀胱剂量<55 Gy。对照组普放25次，总量50 Gy。

1.3.2 化疗方法 二组共10例T4患者术前化疗用CF200 mg/m2，静滴2 h，d1～2；5-FU 400 mg/m2，静推，5-FU 600 mg/m2，泵入22 h， d1～2， 21 d重复共2周期。二组均于放疗期间口服希罗达1600 mg /m2/d， 1～5 d/w。放化疗结束后休息2～3 w。全身化疗前行相关辅助检查，排除远处转移及化疗禁忌后，序贯FOLFOX4方案：奥沙利铂（L-OHP）85 mg/m2静脉滴注2 h，d 1；CF 200 mg/m2静滴2 h，d 1；5-Fu 2.5 g/m2泵入48 h，2 w后重复，2次化疗为1个疗程，反复共4周期。

1.4 评价标准

观察二种方案治疗期间急性毒副反应，按照RTOG/EORTC急性放射毒副反应评价标准进行评价；总生存时间（Overall survival，OS）：定义为从患者治疗开始计算直至死亡或末次随诊的时间，用中位生存期MST（Median Survival Time）表示；局部无进展生存期（Local Regional Progress Free Survival，LRPFS），定义为从患者原发肿瘤治疗结束（手术后），直至发生首次原发肿瘤原瘤床及周围复发进展或死亡的时间，用中位局部无进展生存期MSTL（Median Survival Time Local）表示。观察两种治疗方案3年OS及LRPFS。

1.5随访

定期复查，第1年每3个月复查1次，第2年每6个月1次，第3年后每年1次，或出现症状时随时检查。门诊、电话随访，观察组及对照组各有2例失访，56例完成随访，随访率为93.33%。

1.6统计学分析

采用SPSS 17.0软件行统计学分析，计量资料采用描述性分析，计算构成比，计数资料比较采用？字2检验，3年生存率及局部无进展生存率采用寿命表法，生存期分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法比较生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 治疗情况

二组共10例T4患者经新辅助化疗后病灶均缩小20%～50%， 顺利完成手术。观察组2例患者因血便中断治疗1 w，经对症治疗后好转，其余均如期完成治疗。对照组2例因腹泻而延迟治疗1 w，其他均如期完成治疗。两组患者的病历资料及治疗情况，见表1。

2.2 毒副反应

两组患者治疗期间及治疗后的骨髓抑制、生殖泌尿道反应、上、下消化道反应等方面的不良反应差异无统计学意义（P>0.05），不良反应相似。二组同步放化疗期间急性毒副反应，见表2。endprint

2.4 治疗失败情况

两组患者3年内分别有吻合口周围复发，腹、盆腔淋巴结转移，腹、盆腔脏器转移及远处转移的病例出现，两组比较无统计学意义（P>0.05），治疗失败情况相似，见表3 。

2.3 生存情况

至2016年4月末次随访，死亡12例，存活44例，观察组及对照组各失访2例，分别截止于20个月及19个月，失访前均已有远处转移。

观察组3年OS为85%， MST为53个月（95%CI，46.836-59.800）；对照组分别为79%和49个月（95%CI，42.116～58.763），差异无统计学意义（？字2=0.229，P=0.632），见图1。观察组3年 LRPFS和MSTL为70%和38个月（95%CI，35.215～40.785），对照组分别为27%和36个月（95%CI，29.443～42.557），差异有统计学意义（？字2=3.859，P=0.049），见图2。 二组生存情况比较见表4。

3讨论

放射治疗是肿瘤治疗的主要手段之一，放疗技术为二维普通放疗、三维适形精确放疗（3DCRT）等。本文拟通过对比常规放疗技术及常规与三维适形放疗结合的放疗方式，对患者的局部控制及生存的影响，进一步探讨更有益于患者的治疗模式。直肠分为上、中、下三段，长度在12～15 cm，上段直肠癌一般指距离肛门10 cm以上的直肠癌，下段直肠癌一般指肿瘤距肛缘5 cm以内，二者之间为中段。上段直肠癌及部分中段直肠癌（>7 cm）多采用保留肛门的Dixon术式。中上段直肠癌Dixon术式后的患者，解剖特点为吻合口之上为结肠，之下为直肠，吻合口及原瘤床位于真骨盆内，周围毗邻男性的前列腺、膀胱，女性的子宫颈、宫体、膀胱，吻合口及原瘤床距剂量限制性器官小肠较远，故可以考虑给予较常规剂量更大的剂量放疗。而下段直肠癌术后在骶骨前遗留一较大的空腔，部分小肠可降入盆腔并发生粘连固定，术后放疗过程中易受到反复照射而发生损伤。对于切缘阴性的直肠癌，常规术后给予50 Gy的放疗剂量，仅据术式的不同下界有所不同[6]，已沿用多年。但其未区分中上段直肠癌与下段直肠癌术后的解剖特点，以及手术术式不同对预后的影响[7]，并限于既往的放疗条件及周围正常组织的受量，仅给予50 Gy的剂量照射。但50 Gy的剂量不足以杀灭瘤床周围残存肿瘤细胞、卫星病灶及亚临床病灶，复发率较高[6]，应引起临床足够重视。

普通放疗周围正常组织的受量较高，3DCRT通过精确定位、精确计划、精确放疗减少了周围正常组织的照射和剂量，相对提高了肿瘤靶区的剂量。本研究即基于此原理，联用以上两种放疗方式，既兼顾了直肠癌术后需要照射较大的盆腔淋巴引流区，又尽量提高了高危瘤床剂量。在放疗技术及影像技术显著进步的今天，针对同一类疾病不同的分期、不同的解剖部位、不同的术式，对放疗的时机、放疗的剂量及方式进一步研究并区别对待，以达到精准治疗的目的，是本文的优势。Ⅲ期直肠癌为局部晚期直肠癌，既容易局部复发，又易远处转移，故术后应行同步放化疗[3]，本文同步使用的卡培他滨即为指南所推荐[3]。卡培他滨（希罗达）是氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类抗代谢药，能在体内转变成5-FU，但使用方便、依从性好、副作用小[8]，与放疗结合，优势互补，取得较好的疗效。对于Ⅲ期直肠癌，有文献主张应术前新辅助放疗或放化同步治疗[9]，其中的中低位直肠癌术前新辅助放化疗近期疗效肯定[10]，而中上段直肠癌最佳的治疗方式尚无专门的相关研究。中低位直肠癌术前新辅助放化疗是为了降期保肛，即使不能保肛，亦有清除较彻底的Miles术式弥补；而因中上段直肠癌解剖位置的优势，除T分期很晚者外，保肛一般不难，故应尽早手术，以尽快缓解症状、减轻肿瘤负荷，减少全身转移机会。同时，因直肠的位置相对固定，肿瘤与周围脂肪组织之间具有很好的对比，随着MRI等影像技术的发展及MRI多参数的选择，术前即可为临床提供较准确的影像分期[11]。术前分期是决定结直肠癌是否进行新辅助治疗的基础[12]。依据MRI提供的肠壁外侵深度、肿瘤位置可行较为准确的临床分期，从而选择合适的治疗方式。如为T4，则可采取新辅助放疗或化疗的方式，以缩小病灶，根治性切除为目的。直肠癌根治术后常规全盆腔放疗野的范围较大，常常会引起明显的放疗并发症，影响患者的生活质量[13]。研究显示3DCRT 和IMRT 的不良反应发生率较常规放疗明显降低，可提高患者的生活质量[13]。本研究在现有的技术条件、其它的治疗手段不变及正常组织可耐受的情况下，比较了盆腔大野基础上的三维适形加量放疗组，与常规术后普通放疗组的近期疗效与不良反应，结果发现，两组的3年总生存率无差异，局部无进展生存率三维适形加量组优于常规组，毒副作用相似，观察组的3年局部无进展生存率为70.00%，与文献报道的71.60%相近[14]。说明三维适形加量放疗一定程度上提高了局部控制率，达到提高治疗效果的目的。

综上所述，Ⅲ期中上段直肠癌Dixon式术后，盆腔普通放疗基础上三维适形加量较单纯普通放疗能提高局部控制率，延长患者局部无进展生存期，并未明显增加不良反应，一定程度上减轻了患者的经济负担，值得临床推广。但本研究的例数较少，随诊的时间还较短。同时，本研究始于2008年，当时对术前新辅助放疗的认识尚不足，故治疗时未充分考虑其必要性及优势，是一遗憾。还有，未考虑分子分型亦是本研究的缺陷，以后在分子分型的基础上、在放化疗的同时加用分子靶向药物，可能为更好的选择。

参考文献：

[1]Rebecca Siegel，Carol DeSantis，Ahmedin Jemal.Colorectal Cancer Statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（2）：104-117.

[2]衛生部医政司制定.结直肠癌诊疗规范（2010年版）[J].中国继续医学教育，2011，49（9）：865-875.endprint