蚓激酶对急性中危肺血栓栓塞患者治疗的临床疗效观察

江 刚，张卫东，彭敏恋

（湖南省人民医院呼吸内科，湖南 长沙 410005）

蚓激酶对急性中危肺血栓栓塞患者治疗的临床疗效观察

江 刚，张卫东，彭敏恋

（湖南省人民医院呼吸内科，湖南 长沙 410005）

目的探讨蚓激酶对急性中危肺血栓栓塞患者治疗中的疗效及安全性。方法选择2010年1月至2015年10月在我院住院治疗的60例急性中危肺血栓栓塞患者进行前瞻性队列研究，患者分为治疗组（蚓激酶联合低分子肝素钠序贯华法林组）30例和对照组（低分子肝素钠序贯华法林组）30例，根据不同时期两组各分为治疗前、治疗后10 d、治疗后20 d和治疗后30 d亚组。比较治疗前、治疗后10 d、20 d及30 d临床疗效及安全性。结果超声心动图结果表明蚓激酶组右心室最大短轴直径、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值、肺动脉收缩压和主肺动脉直径值在治疗后10 d、20 d及30 d与对照组比较差异显著，且两组组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，蚓激酶组NT-proBNP在治疗后10 d、20 d和30 d显著降低，而PaO2值在治疗后10 d、20 d和30 d明显升高，且对照组和蚓激酶组各亚组组间的NT-proBNP和PaO2值比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。D-二聚体在对照组和蚓激酶组治疗后10 d明显增高，而在治疗后20 d、30 d显著降低，且两组及组间比较差异均显著，具有统计学意义（P＜0.05）。结论 蚓激酶联合低分子肝素钠序贯华法林治疗急性中危肺血栓栓塞患者临床疗效好且安全，值得临床推广应用。

蚓激酶；肺血栓栓塞；队列研究；肝素钠

肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism,PTE）是一种高发病率、高死亡率、高致残率疾病。国内外指南对于右室功能障碍或/和心肌损伤的血流动力学稳定的急性中危PTE，治疗上采取溶栓治疗还是单纯抗凝治疗一直存在争议[1-4]。蚓激酶是由蚯蚓中提炼出的一种酶复合物，具有降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等作用。本文旨在通过分析蚓激酶在急性中危PTE患者治疗前后对心脏形态、主肺动脉、平均肺动脉压和NT-proBNP、PaO2和D-二聚体生化指标的影响，探讨其在急性中危PTE治疗中的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖南省人民医院2010年1月至2015年10月收治的急性中危PTE患者60例进行前瞻性队列研究，对照组30例，男14例，女16例；年龄21～82 岁，平均年龄（62.53±11.95）岁；发病时间 2～7 d，平均发病时间（4.00±1.17）d。 蚓激酶组 30 例，男 17例，女 13 例；年龄 23～83 岁，平均年龄（62.77±12.54）岁；发病时间 2～6 d，平均发病时间（3.63±1.03）d，纳入标准：（1）肺动脉CT造影或胸部CT增强确诊为PTE；（2）危险分层符合“急性肺栓塞诊治指南”中的急性肺栓塞中危诊断标准，即存在右室负荷过重和或心肌损伤，但血流动力学无障碍；（3）无抗凝及溶栓禁忌症；（4）患者知情同意。 排除标准：（1）危险分层为高危和低危患者；（2）存在抗凝及溶栓禁忌症；（3）对蚓激酶过敏[1]。

1.2 方法

将所有患者按数字表随机法均分为蚓激酶联合低分子肝素序贯华法林治疗组和安慰剂联合低分子肝素序贯华法林治疗组，根据不同时期两组分为治疗前、治疗后10 d、20 d及30 d亚组。用法及用量：蚓激酶 （北京百奥药业有限公司，批号：H11021129，30 万 v/粒）60 万 U 口服,每天 3 次，依诺肝素钠注射液（杭州赛诺菲药业有限公司，批号：H20100484，0.4 mg/支）0.4 mg 皮下注射， 每天 2次，华法林 （上海信谊药厂有限公司，批号：H31022123，2.5 mg/粒） 起始用量为 2.5 mg 口服,每天1次，首先与低分子肝素钠重叠5 d，然后根据国际化标准比值（INR）调整剂量，使INR维持在2.0～3.0 之间。

1.3 超声心动图检查

采用GE公司Vivid 7彩色多普勒超声诊断仪，探头频率 1.5～4.0 MHz， 装有图像存储与传输系统工作站。受检者取左侧卧位，连接Ⅱ导联同步心电图。于心尖四腔观测量RVd和LVd，用彩色多普勒流速曲线检测三尖瓣反流速率，根据简化的柏努利方程，通过三尖瓣收缩期反流血峰值估测肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure,SPAP）。

1.4 血清生化标记物的检查

NT-proBNP浓度由德国罗氏公司生产的Cobas 6000NT-proBNP快速定量检测仪检测，正常参考值为＜600 ng/L。血气分析由德国西门子公司生成的Rapidlab 248血气分析快速检测仪检测。D-二聚体由日本SYSMEXCA1500全自动凝血仪检测，正常参考值为＜0.5 mg/L。

1.5 观察两组的安全性

检测两组患者的肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能。

1.6 统计学方法

采用统计学软件SPSS 17.0建立数据库，计量资料以“±s”表示，采用两独立样本的 t检验，多时间点比较采用重复测量的方差分析；计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 超声心动图不同时期两组右心功能参数对比

蚓激酶治疗组在治疗前、治疗后10 d、20 d及30 d组右心室最大短轴直径、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和肺动脉收缩压各组两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；分别与对照组相同时间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对照组右心室最大短轴直径、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和肺动脉收缩压治疗前与治疗后10 d比较差异无统计学意义（P＞0.05），而与治疗后20 d、30 天比较差异显著（P＜0.05）。

表1 超声心动图不同时期两组右心功能参数对比

2.2 不同时期两组血生化指标参数对比

与对照组比较，蚓激酶组NT-proBNP在治疗后10 d、20 d和30 d显著降低，而PaO2值在治疗后10 d、20 d和30 d明显升高，且对照组和蚓激酶组各组间的NT-proBNP和PO2值比较差异均有统计学意义 （P＜0.05）。D-二聚体在对照组和蚓激酶组治疗后10 d明显增高，而在治疗后20 d、30 d显著降低，且两组及组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 不同时期肺栓塞组血生化指标参数对比

2.3 并发症

蚓激酶组和对照组肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

肺血栓栓塞（PTE）是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征。根据2016美国胸内科医师协会第10版 《VTE疾病的抗血栓治疗:CHEST指南和专家小组报告》、我国2010年《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》和2014欧洲心脏病学学会 《急性PTE诊断与管理指南》，这些指南对于右室功能障碍或/和心肌损伤的血流动力学稳定的急性中危PTE，治疗上采取溶栓治疗还是单纯抗凝治疗一直存在争议[1-5]。

蚓激酶是由蚯蚓中提炼出的一种酶复合物，其作用机制表现在与纤维蛋白原有特殊亲和力，可降解纤维蛋白原、抑制血小板聚集、激活体内纤溶系统和直接溶栓等方面。国外文献报道，从安德烈爱胜蚓中提炼出的Eisenstasin小肽具有特异性地抑制凝血因子Xa因子的活性，比来源于水蛭的Antistasin的抑制作用强约2倍[6]。我国多位学者从蚯蚓和赤子爱胜蚓组织中提取出具有同Eisenstasin和Antistasin相似的抗凝血和纤溶作用的蛋白质[7-8]。国内许多文献报道蚓激酶在急性心肌梗死、脑梗死、肾病综合征、短暂性脑缺血、肾病及糖尿病等疾病中具有抗凝、溶栓及改善微循环等作用[9-13]。

超声心动图是评估肺栓塞患者右心功能不全的首选方法。超声心动图通过测量心房及心室的形态、大小、主肺动脉内径、肺动脉压和三尖瓣反流情况等心功能指数评价右心功能不全。许多研究认为右心功能不全是诊断PTE的关键因素，超声心动图检查发现至少25%的非大面积PTE患者存在右心功能不全[14]。一项meta分析表明超声心动图是诊断血压稳定急性肺栓塞右心功能不全的关键因子[15]。本研究通过测量右室舒张末期内径、左室舒张末期内径和肺动脉收缩压发现，肺栓塞患者右室舒张末期内径在治疗后20 d和30 d比治疗前及治疗后10 d明显降低，左室舒张末期内径、左右心室舒张末期内径比值和肺动脉收缩压则明显升高，蚓激酶组的改变比对照组更显著，与CTPA评估结果相一致。说明蚓激酶联合低分子肝素溶栓抗凝治疗具有改善右心功能和降低肺动脉压的作用。

NT-proBNP前体是一种对容量敏感的神经激素，其升高程度与右室扩张、右室功能障碍和压力负荷相关。Celik等研究认为NT-proBNP可以作为急性PTE患者右心功能不全的评估及预后指标[16]。Lankeit等研究证明NT-proBNP是血压正常急性PTE患者良好的预后预测指标，600 pg/L是最合适的危险分层节点，NT-proBNP应结合临床评分及影像学来评估右心功能障碍[17]。PaO2是评估肺的氧合功能指标。有研究表明PaO2与PTE严重性存在线性关系[18-19]。Ozsu等研究认为PaO2/PCO2比右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径比值和血肌钙蛋白T更能准确地评估急性PTE患者预后，是一个非常有效的预测因子[20]。动态观察NT-proBNP和PaO2两者可作为评估肺栓塞治疗疗效的可行性指标。本研究通过采用NT-proBNP 600 pg/L作为参考值，比较NT-proBNP在蚓激酶组及治疗组中的变化，发现NT-proBNP在蚓激酶组和对照组的10 d、20 d及30 d均显著降低，PaO2得到显著改善，且蚓激酶组比对照组更明显。说明肺栓塞通过溶栓抗凝治疗后启动自身的纤溶系统，血栓逐渐溶解，血管再通，肺PaO2改善，肺动脉阻力下降，心室内压力及室壁张力下降，心室肌细胞分泌NT-proBNP减少，右心室功能得到改善。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下的可溶解性降解产物，是继发性纤溶标志物，当体内有血栓形成及溶解发生时，血浆D-二聚体升高，其血浆浓度变化可敏感反映机体凝血途径激活和继发性纤维蛋白溶解系统功能亢进。张国平等[21]研究表明蚓激酶中既存在抗凝成分，对内源性凝血系统具有部分抑制作用，又通过增加组织型纤溶酶原激活物活性激活纤溶系统从而引起血栓溶解。本研究发现血浆D-二聚体在对照组和蚓激酶组治疗后10 d明显增高，且蚓激酶组升高更明显，可能是蚓激酶和抗凝治疗进一步加速启动机体继发性纤溶系统，从而使D-二聚体增高。蚓激酶组血浆D-二聚体在治疗后20 d、30 d比对照组显著降低，说明蚓激酶和抗凝治疗能促进肺栓塞患者栓子溶解，促进纤维蛋白溶解，恢复肺组织血液循环灌注，促进肺栓塞患者疾病康复。以上研究表明，动态观察NT-proBNP、PaO2和血浆D-二聚体可作为评估溶栓再灌注疗效的可行性指标，蚓激酶联合低分子肝素溶栓抗凝治疗方案比单用低分子肝素治疗方案更能明显改善肺栓塞。

本研究通过动态观察肺栓塞患者的肝功能、肾功能、尿常规、大便隐血及凝血功能等指标，发现蚓激酶联合低分子肝素治疗方案并发症的发生率不高于单用低分子肝素治疗方案，但其治疗有效性明显高于单用低分子肝素治疗方案。

本研究结果表明，蚓激酶联合低分子肝素序贯华法林治疗急性中危肺栓塞疗效优于单用低分子肝素序贯华法林，而且具有可靠的安全性，临床应用值得推广。

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（本文编辑 李 杰）

Effect of Lumbrokinase on Patients with Actue Moderate Risk Pulmonary Thromboembolism

JIANG Gang,ZHANG Weidong,PENG Minlian
（Department of Respiratory Medicine,Hunan Provincial People's Hospital,Changsha， Hunan 410005,China）

ObjectiveTo explore the curative effective and safety of lumbrokinase in the treatment of actue moderate risk pulmonary thromboembolism.MethodsThe 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism from January 2010 to October 2015 in our hospital were enrolled in the prospective cohort study.60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism were divided into the lumbrokinase group (lumbrokinase in combination with low molecular heparin sodium and sequential warfarin)and control group (low molecular heparin sodium and sequential warfarin),30 patients in each group.According to different periods,each group was divided into before treatment,after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups,and the curative effective and safety were compared.ResultsCompared with control group,maximum short axis diameter, ratio of right and left ventricles, systolic pulmonary artery pressure, and the main pulmonary artery diameter measured by echocardiography of lumbrokinase group were significantly different in after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups,and there was a statistical significance between each group (P＜0.05).NT-proBNP of lumbrokinase group in after treatment for 10 d,20 d and 30 d subgroups reduced significantly,howover,the value of PaO2increased significantly (P＜0.05).D-dimer in the two groups increased obviously after treatment for 10 d,and reduced significantly after treatment for 20 d and 30 d,and the differences between the two groups and subgroups were significant,with statistical significance (P＜0.05).ConclusionThe therapeutic method of lumbrokinase combined with low molecular heparin sodium and sequential warfarin shows good and safety clinical effect.It is worthy of clinical popularization and application.

lumbrokinase;pulmonary thromboembolism;cohort study;heparin sodium

R452

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.11.026

本文引用：江 刚，张卫东，彭敏恋.蚓激酶对急性中危肺血栓栓塞患者治疗的临床疗效观察[J].湖南中医药大学学报，2017，37（11）：1277-1281.

2016-09-28

湖南省中医药管理局科研基金（201547）。

江 刚，男，主任医师，主要从事肺血管血栓栓塞的研究，E-mail：jianggang68@163.cm。