宫颈原发性小细胞癌5例分析

尼 华 牛蕾蕾 景兰凯 梁华茂 张璐芳 李 华

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

·临床研究·

宫颈原发性小细胞癌5例分析

尼 华 牛蕾蕾 景兰凯 梁华茂 张璐芳 李 华**

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

目的探讨宫颈原发性小细胞癌的发病特点及诊治方案。方法回顾性分析2006年1月～2016年10月我院病理确诊的5例宫颈原发性小细胞癌的临床特征、治疗方案及预后。结果发病年龄28～53岁，中位年龄42岁。均有阴道异常出血。3例接受广泛子宫切除、双附件切除、盆腔淋巴结清扫术，1例接受广泛子宫切除、盆腔淋巴结清扫术，1例因术前诊断为子宫内膜小细胞癌接受子宫内膜癌分期术。均接受术后化疗，联合术后放疗3例。随访至2016年12月，3例无瘤生存，分别随访34、34和68个月；2例死亡，均有淋巴结转移，生存期分别为22和31个月。结论宫颈原发性小细胞癌无特征性临床表现，确诊主要依靠组织病理学检查。Ⅰb2期即可发生脉管及淋巴结转移，且淋巴结转移可提示预后不良。早期诊断、治疗对于改善预后有重要意义。联合手术与化放疗，对Ⅰb1期及无盆腔淋巴结转移的Ⅰb2期疗效较好。

宫颈肿瘤； 小细胞癌； 联合治疗； 预后

宫颈原发性小细胞癌(small cell cancer of the cervix)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，是最具侵袭性的宫颈恶性肿瘤之一，早期即可发生转移，预后差[1,2]。早期诊断以及手术、放疗、化疗三大治疗方式的选择和组合是当今研究的重点。本研究回顾性分析2006年1月～2016年10月10年余在我院治疗的5例经手术病理确诊的宫颈原发性小细胞癌的临床资料，对其临床特征、诊断、治疗和预后进行分析，希望有助于这类肿瘤的诊断和治疗。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组5例，年龄28～53岁，中位年龄42岁。均主诉阴道异常出血，其中2例Ⅰb1期均表现为接触性阴道出血，2例Ⅰb2期分别表现为阴道不规则出血以及接触性阴道出血伴白带异常，1例Ⅲ期表现为阴道不规则出血伴下腹痛。详见表1。

表1 5例宫颈原发性小细胞癌术前资料

注：CIN：宫颈上皮内瘤变。肿瘤标志物包括CA125、CA199、SCC(鳞状上皮细胞癌抗原)、CEA(癌胚抗原)

1.2 治疗方法

2例Ⅰb1期(例4、5)直接行手术治疗，其中1例(例4)行腹腔镜广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫+双侧卵巢移位术，术后辅助放疗及紫杉醇+顺铂化疗6疗程，间隔3周；另1例(例5)行开腹广泛子宫、双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，术后行4疗程依托泊苷+顺铂化疗，未给予放疗。

2例Ⅰb2期(例1、2)均先行紫杉醇+顺铂新辅助化疗。1例(例2)化疗2疗程后行腹腔镜广泛全子宫、双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，术后行3疗程紫杉醇+顺铂化疗并辅助放疗；另1例(例1)化疗1疗程后行开腹广泛全子宫、双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，术后病理提示肿瘤侵犯深肌层、多量淋巴管瘤栓和左髂外淋巴结转移，继续给予紫杉醇+顺铂化疗4程后再辅助放疗，治疗结束后19个月出现肿瘤骨转移、膀胱转移，行紫杉醇+卡铂化疗6疗程。

1例Ⅲb期(例3)因术前根据诊刮病理和MRI检查考虑为子宫内膜癌，直接行开腹探查+子宫内膜癌肿瘤细胞减灭术(全子宫、双附件切除+盆腔淋巴结清扫)，术后病理提示宫颈小细胞癌侵犯深肌层、宫颈残端可见癌、有大量脉管瘤栓、各组淋巴结有转移，给予紫杉醇+铂类化疗4疗程，患者拒绝继续辅助放疗。

2 结果

均根据术后病理及免疫组化确诊宫颈原发性小细胞癌(图1～3)，其中CD56阳性2例(例3、5)，突触素(synapotophysin,Syn)阳性3例(例1、4、5)，嗜铬颗粒蛋白(chromogranin,CgA)阳性2例(例3、4)，CD99阳性2例(例2、3)。按照FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics，国际妇产科学联盟)(2009年版)分期标准，宫颈小细胞癌Ⅰb1期2例，Ⅰb2期2例，Ⅲb期1例。临床及病理资料见表2。门诊及电话随访，截止时间2016年12月，无失访。随访时间22～68个月，中位数34个月。3例无瘤生存，分别随访34、34、68个月；2例死亡，生存期分别为22、31个月。疾病无进展生存时间(progression free survival，PFS)8～68个月，中位数34个月，总生存时间(overall survival，OS)22～68个月，中位数34个月。2例淋巴结转移患者(例1、3)术后生存时间均不足3年(分别为22和31个月)。1例33岁Ⅰb1期患者(例4)接受保留卵巢的术式后，随访34个月无复发。

图1 宫颈小细胞癌形态学变化(HE染色 ×200)，镜下可见大小和形态一致的单一小圆细胞，胞浆少，核质深染，分裂象多见 图2 宫颈小细胞癌内CD56的表达(免疫组化染色 ×200) 图3 宫颈小细胞癌内突触素(Syn)的表达(免疫组化染色 ×200)

表2 5例宫颈原发性小细胞癌术后结果

编号术后分期治疗方式肿瘤直径(cm)基质浸润深度脉管浸润淋巴结转移结局PFS(月)OS(月)1Ⅰb2开腹广泛全子宫、双附件切除术+盆腹腔淋巴结清扫术。术后紫杉醇+顺铂4疗程。放疗25次6侵犯深肌层有左髂外淋巴结转移死亡24312Ⅰb2腹腔镜广泛全子宫、双附件切除+盆腹腔淋巴结清扫。术后紫杉醇+顺铂3疗程。术后放疗5侵犯肌层<1/2无阴性无瘤生存68683Ⅲb开腹子宫内膜癌肿瘤细胞减灭术(术前诊断为子宫内膜癌)。术后紫杉醇+铂类4疗程。未放疗8侵犯深肌层有各组淋巴结均有转移死亡8224Ⅰb1腹腔镜广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫+双侧卵巢移位。术后紫杉醇+顺铂6疗程。术后放疗1.1侵及深肌层有阴性无瘤生存34345Ⅰb1开腹广泛子宫、双附件切除+盆腹腔淋巴结清扫,术后依托泊苷+顺铂4疗程。未放疗0.8浸润最大深度<5mm无阴性无瘤生存3434

PFS：无进展生存时间(progression free survival)；OS：总生存时间(overall survival)

3 讨论

原发性妇科小细胞癌罕见，预后很差，其中以宫颈小细胞癌较多。原发性妇科小细胞癌具有与肺小细胞癌相类似的组织病理学特征，表现为大小和形态一致的单一小圆细胞，胞质少，核质深染，分裂象多见，浸润宫颈间质且常伴坏死；形态学和生物学行为也十分接近，早期易发生脉管转移[2,3]。宫颈原发性小细胞癌临床表现不典型，主要为阴道异常排液，个别患者伴腹痛[1]。

术前阴道镜下活检对于明确病变性质有较大意义，可提供初步的宫颈病变的病理资料。影像学检查可明确病变部位及范围，从而对于手术和治疗方案的选择有一定指导价值。本组3例术前行盆腔CT或MRI检查，其中2例提示有盆腔淋巴结转移，并经术后病理证实淋巴结转移，术后22、31个月死亡。提示宫颈小细胞癌早期即可出现肿瘤转移，且以淋巴结转移途径多见，而淋巴结转移可能与不良预后相关。组织病理学是诊断宫颈小细胞癌的金标准，除形态学观察外，需结合免疫组织化学辅助诊断，并与其他疾病鉴别。神经内分泌分化标志物包括CD56(一种神经细胞黏附分子，在神经内分泌组织常呈阳性反应)，神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，Syn，CgA等，通常至少一种神经内分泌分化标志物阳性可诊断[4]。宫颈小细胞癌血清肿瘤标志物的检测阳性率并不高。虽有报道指出鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)升高与宫颈小细胞癌预后不良相关[5]，但本组5例未显示CA125、SCC、CA199、CEA等肿瘤标志物有明显升高的规律。

宫颈小细胞癌预后的相关因素是重要研究内容，这对于选择治疗方式具有重要指导意义，然而目前尚无统一的结论。王子毅等[6]分析32例早期宫颈神经内分泌癌，指出局部肿瘤直径≥4 cm，临床分期≥Ⅰ b2期是早期宫颈神经内分泌癌的不良预后因素，而年龄、肿瘤成分、深间质浸润、盆腔淋巴结转移、新辅助化疗、术后辅助放疗、是否保留卵巢与预后无相关性。Huang等[7]对72例宫颈原发性小细胞癌进行多因素分析，显示FIGO分期、淋巴结转移、联合铂类的化疗方案是宫颈原发性小细胞癌的独立预后因素，年龄、间质浸润深度、脉管浸润与宫颈原发性小细胞癌预后无明显相关性。刘小莉等[8]分析21例宫颈小细胞癌，认为在Ⅰb～Ⅱb期中，脉管浸润、盆腔淋巴结转移为不良预后因素，间质浸润深度、开腹或腹腔镜术式及是否新辅助化疗对患者预后影响不明显。本组5例预后不同，2例淋巴结转移患者的生存期均不超过3年，提示淋巴结转移阳性可预示不良预后；由于病例数有限，患者的预后与其他相关因素的关系尚无明确结论。

宫颈小细胞癌的治疗方案如今广泛接受的是：早期采用广泛子宫、双附件切除+盆腔淋巴结清扫术结合化疗，晚期不能耐受手术者主要给予放化疗。宫颈小细胞癌侵袭性强，容易出现淋巴结或远处转移，因而必须采用全身性化疗[4]。化疗方案可仿效肺小细胞癌采用TP(紫杉醇+顺铂)、VAC(长春新碱+多柔比星+环磷酰胺)、EP(依托泊苷+顺铂)等方案。放疗的意义尚存争议。Zhou等[9]对208例早期宫颈小细胞癌进行分组队列研究，认为放疗对于提高淋巴结阴性的Ⅰ期宫颈小细胞癌的生存率没有意义，手术是最有效的治疗方式。Chen等[10]的研究同样指出，病灶直径<2 cm且不累及淋巴、血管的Ⅰ期宫颈小细胞癌经广泛根治性手术和化疗可达到满意的治疗效果，但对于其他患者推荐放疗与化疗相结合。Wang等[11]报道1例经4周期顺铂+依托泊苷化疗联合盆腔放疗的18岁宫颈小细胞癌Ⅰb2期伴盆腔淋巴结转移阳性的患者，联合化放疗后病灶完全消除，且在近半年内无复发迹象，这提示针对淋巴结转移患者采用联合化放疗方案的可行性。由于年轻患者有保留生育功能的需求，对于保留生育功能的手术方式的探索是现阶段临床研究的重点。Singh等[12]对1例Ⅰb1期患者仅采用宫颈切除+盆腔淋巴结清扫术，辅以化疗，至文章发表，生存期已达26个月，每月月经正常，无肿瘤复发证据，这为临床制订保留生育的治疗方案提供了参考。张昕蕾等[13]用腹腔镜对2例Ⅰ～Ⅱ期宫颈小细胞癌施行广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，随访25个月，2例均无瘤生存，提示微创手术治疗早期宫颈小细胞癌具有一定可行性。本组术后均接受紫杉醇或依托泊苷+铂类化疗，此方案对早期无淋巴结转移者的疗效尚可，1例病灶直径约5 cm的Ⅰb2期患者(例2)采用新辅助化疗+广泛根治性手术+术后放化疗的综合治疗方案，随访68个月无复发。

宫颈小细胞癌具有早期易转移的特点，淋巴结转移、远处转移可提示不良预后。早期诊疗对于提高生存率具有重要意义。宫颈原发小细胞癌罕见，报道也多为个案，有必要扩大样本量，进行多中心的临床研究，以期更好地了解疾病的生物学行为，并探讨预后相关因素以及最适合的治疗方式，提高患者的生存质量。

1 Kuji S,Hirashima Y,Nakayama H,et al.Diagnosis,clinicopathologic features,treatment,and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix;Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan.Gynecol Oncol,2013,129(3):522-527.

2 Atienza-Amores M,Guerini-Rocco E,Soslow RA,et al.Small cell carcinoma of the gynecologic tract:a multifaceted spectrum of lesions.Gynecol Oncol,2014,134(2):410-418.

3 Cohen JG,Chan JK,Kapp DS.The management of small-cell carcinomas of the gynecologic tract.Curr Opin Oncol,2012,24(5):572-579.

4 高利伟，郑连文，张静文，等.子宫颈小细胞癌的研究进展.中国妇幼保健,2014,29(15):2458-2460.

5 殷卓敏，吴红娟，方 静，等.血清肿瘤标志物对Ⅰ～Ⅱ期宫颈小细胞癌预后的预测价值.中国医药导报,2015，12(5):22-27.

6 王子毅，吴令英，姚洪文，等.早期子宫颈神经内分泌癌32例临床分析.中华妇产科杂志,2015，50(3):198-203.

7 Huang L,Liao LM,Liu AW,et al.Analysis of the impact of platinum-based combination chemotherapy in small cell cervical carcinoma:a multicenter retrospective study in Chinese patients.BMC Cancer,2014,14:140.

8 刘小莉，古丽娜，库尔班，等.宫颈小细胞癌21例临床分析.实用医学杂志,2015,31(21):3560-3563.

9 Zhou J,Yang HY,Wu SG,et al.The local treatment modalities in FIGO stage Ⅰ-Ⅱ small-cell carcinoma of the cervix are determined by disease stage and lymph node status.Cancer Med,2016,5(6):1108-1115.

10 Chen TC,Huang HJ,Wang TY,et al.Primary surgery versus primary radiation therapy for FIGO stages Ⅰ-Ⅱ small cell carcinoma of the uterine cervix:a retrospective Taiwanese Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol,2015,137(3):468-473.

11 Wang Q,Liu YH,Xie L,et al.Small cell carcinoma of the uterine cervix in pregnancy:a case report and review of the literature.Oncol Lett,2015,9(1):91-95.

12 Singh S,Redline R,Resnick KE.Fertility-sparing management of a stage IB1 small cell neuroendocrine cervical carcinoma with radical abdominal trachelectomy and adjuvant chemotherapy.Gynecol Oncol Rep,2015,13:5-7.

13 张昕蕾，张 军，蔡有芹，等.腹腔镜手术治疗108例宫颈癌的临床分析.中国微创外科杂志,2016,16(11):980-982.

ClinicalAnalysisofPrimaryCervicalSmallCellCancer:Reportof5Cases

NiHua,NiuLeilei,JingLankai,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

LiHua,E-mail:huali88@sina.com

ObjectiveTo explore the clinical characteristics, diagnosis and therapy for primary cervical small cell carcinoma.MethodsA total of 5 patients diagnosed as primary cervical small cell carcinoma between January 2006 and October 2016 in our hospital were enrolled. Clinical features, therapies and prognosis were retrospectively evaluated.ResultsThe onset ages of these patients were 28-53 years old (median, 42 years old). All the patients suffered abnormal vaginal bleeding. Among the 5 patients, 3 patients

radical hysterectomy, excision of bilateral accessory and pelvic lymphadenectomy, 1 patient received radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and 1 patient received endometrial cancer cytoreductive surgery. All the patients received chemotherapy after surgery, and 3 patients received radiotherapy after surgery. Up to December 2016, there was no loss of follow-up cases. Three patients survived without tumor recurrence after 34, 34, and 68 months, respectively. Two patients with lymphatic metastasis died, with the survival time of 22 and 31 months, respectively.ConclusionsPrimary cervical small cell carcinoma has no specific clinical features, and its diagnosis is mainly based on histopathological examinations. Lymphatic metastasis can happen in Ⅰb2 phase patients, which is a signal for poor prognosis. It’s vital to provide early diagnosis and treatment for clinical benefit. Surgery combined with chemotherapy and radiotherapy is effective for Ⅰb1 phase patients and lymphatic-metastasis-negative Ⅰb2 phase patients.

Cervix neoplasms; Small cell carcinoma; Combination therapy; Prognosis

国家自然科学基金(81572765)

**通讯作者，E-mail：huali88@sina.com

A

1009-6604(2017)11-1007-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.11.013

2017-02-10)

2017-06-19)

王惠群)