美多芭联合盐酸普拉克索治疗帕金森病非运动症状的有效性及安全性分析

2017-12-04张正祥杜丽刘新亚张莺芳叶民丁新生

神经损伤与功能重建 2017年6期

张正祥，杜丽，刘新亚，张莺芳，叶民，丁新生

张正祥1,2，杜丽1,2，刘新亚1,2，张莺芳1,2，叶民1,2，丁新生3

目的：探讨美多芭联合盐酸普拉克索治疗帕金森病（PD）非运动症状的有效性及安全性。方法：PD患者136例，随机分为对照组68例（给予美多芭治疗）和观察组68例（给予美多芭联合盐酸普拉克索治疗），比较2组PD非运动症状的变化和不良反应发生率。结果治疗前2组各指标差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后观察组患者汉密尔顿焦虑量（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分均明显低于对照组（P＜0.05），符号数字转换测试（SDMT）、Rey文字记忆测试（RAVLT）、简易智能精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和韦氏智力测试－积木测验（BD）评分均明显高于对照组（P＜0.05），感觉异常、尿频尿急等非运动症状发生率均明显低于对照组（P＜0.05），不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。结论：美多芭联合盐酸普拉克索治疗PD效果确切，能够显著优化患者非运动症状，减少不良反应的出现。

帕金森病；非运动症状；盐酸普拉克索；美多芭

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见的退行性病变，多见于老年人，病理改变为黑质-纹状体变性[1]，表现为静止性震颤、运动迟缓等运动症状和抑郁、认知异常、失眠等非运动症状。美多芭等左旋多巴制剂对于PD运动症状的控制疗效确切，但长期应用容易产生耐药性，且不良反应较多。有报道显示，高选择性非麦角类多巴胺受体激动剂盐酸普拉克索，在PD非运动症状及不良反应改善中具有积极作用[2]。本研究即对此进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年10月至2016年1月我院诊治的PD患者136例，均符合《中国帕金森病学组》通过的PD临床诊断标准[3]，Hoehn-Yahr分级为2～4级，排除继发性PD、PD叠加综合征及合并精神病、严重器质性疾病的患者。将患者随机分为对照组68例，男37例，女31例；年龄44～82岁，平均（64.2±11.3）岁；病程1～10年，平均（7.1±3.5）年。观察组68例，男35例，女33例；年龄47～85岁，平均（61.4±10.5）岁；病程1～12年，平均（7.4±3.3）年。2组性别、年龄及病程差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法[4]

对照组患者给予美多芭（国药准字H10930198，上海罗氏制药有限公司）治疗，500 mg/d。观察组给予美多芭联合盐酸普拉克索（国药准字J20150017，上海勃林格殷格翰药业有限公司）治疗，美多芭第1周剂量为500 mg/d，以后减量至250 mg/d；盐酸普拉克索第1周剂量为0.375 mg/d，分3次服用，以后每周加量0.125 mg/d，最大剂量为0.75 mg/d。2组均以12 d为一个疗程。

与治疗前、后，采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、符号数字转换测试（symbol digit modalities test，SDMT）、Rey文字记忆测试（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）、简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，MoCA）、韦氏智力测试－积木测验（Wechsler intelligence scale-block design，BD）对患者进行评分，观察记录肢体水肿、感觉异常、尿频尿急、便秘、性功能障碍等非运动症状发生率，以及恶心、呕吐、心动过速、头晕、睡眠障碍等不良反应发生率[5]。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组治疗前后焦虑、抑郁量表评分比较

2组治疗前HAMA、HAMD评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组HAMA、HAMD评分均低于同组治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 2组患者治疗前后认知功能评分比较

2组治疗前SDMT、RAVLT、MMSE、MoCA和BD评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组上述指标均较同组治疗前升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 2组治疗前后非运动症状发生率比较

2组治疗前各非运动症状发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组肢体水肿、便秘、性功能障碍发生率变化无统计学意义（P＞0.05），观察组患者感觉异常、尿频尿急发生率低于同组治疗前，且低于对照组（P＜0.05），见表3。

2.4 2组患者治疗后不良反应发生率比较

治疗后观察组患者恶心呕吐、心动过速、头晕、睡眠障碍等不良反应发生率为8.82%（6/68），明显低于对照组的25.00%（17/68）（χ2=6.33，P＜0.05），见表4。

表1 2组治疗前后焦虑、抑郁量表评分比较（分,±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05

组别例数对照组观察组t值P值68 68 HAMA治疗前2.70±2.38 2.68±2.41 0.05＞0.05治疗后2.59±2.04 1.75±1.68①2.62＜0.05 HAMD治疗前5.22±3.75 5.24±3.81 0.03＞0.05治疗后5.05±3.12 3.02±3.07①3.82＜0.05

表2 2组治疗前后认知功能评分比较（分,±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别例数S D M T治疗前治疗后对照组观察组6 8 6 8 3 4.3 7±1 3.6 0 3 5.4 7±1 2.8 7 3 4.3 7±1 3.6 0 4 2.5 8±1 2.6 4①②组别对照组观察组R A V L T治疗前6 3.3 6±1 0.7 8 6 5.3 7±1 1.1 7治疗后6 3.3 6±1 0.7 8 7 2.3 2±1 0.4 3①②M M S E治疗前2 7.9 4±2.4 6 2 8.2 4±2.5 3治疗后2 8.0 3±2.3 8 3 1.8 7±2.2 5①②组别对照组观察组M o C A治疗前2 1.6 3±3.2 7 2 2.4 1±4.0 4治疗后2 1.6 3±3.2 7 2 5.5 7±3.6 4①②B D治疗前2 0.9 7±2.7 4 2 1.2 8±2.7 9治疗后2 0.9 7±2.7 4 2 3.4 9±2.4 5①②

表3 2组治疗前后非运动症状发生率比较[例(%)]

表4 2组治疗后不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

PD病灶位于黑质-纹状体通路，与多巴胺能神经递质减少有关[6]。PD以静止性震颤、运动迟缓、姿势异常等运动症状为主要表现，多巴胺替代疗法是缓解运动症状的首选手段，临床以美多芭应用最广泛[7]。但临床长期用药，会出现耐药性，且不良反应逐渐增多，如治疗后5～10年易出现多种运动系统并发症，尤其是年龄较轻的患者。

除运动症状外，PD早期还可出现认知障碍、精神情绪异常等非运动症状，PD患者痴呆发病率为10%～20%，抑郁发病率达40%[8]。当左旋多巴制剂出现耐药性时，可选择相关药物联合应用。普拉克索是一种高选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，为全合成制剂，通过刺激黑质-纹状体突触后膜的D2、D3受体发挥作用，普拉克索半衰期长，用药后可维持较高的血药浓度，使受体长期处于激活状态，避免脉冲样作用的发生，同时普拉克索还可抑制MPP＋凋亡作用，保护神经元免受损伤，在改善PD非运动症状和降低不良反应方面疗效显著[9]，临床多用于PD早期单药治疗及中晚期耐药时的联合用药处理。此外，非运动症状与去甲肾上腺素能、胆碱能等非多巴胺能系统有关，普拉克索能够有效改善PD非运动症状，说明多巴胺能系统对非运动症状也具有一定的调节作用。

本研究结果显示，治疗后观察组患者HAMA、HAMD评分均明显低于对照组，联合治疗后2个量表的评分均有显著下降，提示普拉克索能够减轻PD患者的心境障碍，缓解其抑郁和焦虑状态，且在一定范围内，普拉克索用药剂量越大，抗抑郁焦虑效果越显著。普拉克索的抗抑郁功效，通过选择性作用于D3受体，发挥精神情绪调控作用，普拉克索可直接刺激黑质纹状体系统突触后膜受体，因此不增加脑内多巴胺浓度，并且其半衰期比左旋多巴更长和作用持续时间更久。观察组SDMT、RAVLT、MMSE、MoCA及BD评分均明显高于对照组，证实普拉克索能够有效改善患者认知功能，发挥神经保护作用。2组患者肢体水肿、便秘、性功能障碍发生率均无明显变化，感觉异常、尿频尿急等非运动症状发生率均明显低于对照组。PD本身引起的血管舒缩异常导致肢体水肿；感觉异常包括感觉过敏、减退、疼痛等，由肌张力增加引起，感觉异常得以改善可能与肌强直症状得以控制有关；尿频尿急的发生由逼尿肌收缩及外括约肌功能异常导致，或由前列腺肥大等基础疾病引起，尿频尿急症状的改善可能与睡眠障碍得以缓解等治疗作用有关[10]，患者便秘症状的发生与老年患者括约肌作用减弱有一定关系；恶心呕吐、心动过速、头晕、睡眠障碍等不良反应发生率明显低于对照组，进一步证实了美多芭联合盐酸普拉克索治疗的安全性。此外，美多芭联合盐酸普拉克索治疗PD，应根据患者病情和耐药情况，及时调整药物剂量，以发挥最大疗效。

综上所述，美多芭联合盐酸普拉克索治疗PD效果确切，能够显著优化患者非运动症状，减少不良反应的出现，推荐临床推广应用。

[1]蔡勇.美多巴联合盐酸普拉克索治疗帕金森病对运动功能改善的疗效分析[J].中外医学研究,2014,12:114-115.

[2]吴曙智,叶华,郑炎焱,等.普拉克索片联合美多芭治疗帕金森病的临床疗效观察[J].中国医院药学杂志,2014,34:1294-1297.

[3]Oguro H,Kadota K,Ishihara M,et al.Efficacy of Pramipexole for Treatment of Apathy in Parkinson’s Disease[J].Int J Clinic Med,2014,5:885-889.

[4]戴毅,吴玉泉,成军,等.普拉克索联合恩他卡朋治疗对帕金森病非运动症状的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2015,31:1996-1998.

[5]胡火有,韩漫夫,肖小华,等.添加普拉克索治疗对帕金森病患者UPDRS评分及非运动症状的影响分析[J].中风与神经疾病杂志,2016,33:425-428.

[6]Frampton JE.Pramipexole extended-release:a review of its use in patients with Parkinson’s disease[J].Drugs,2014,74:2175-2190.

[7]刘志强,朴钟源,刘永丹,等.美多芭联合盐酸普拉克索治疗帕金森病对运动功能的作用[J].中国实用神经疾病杂志,2015,18:94-95.

[8]包忠蕾.美多芭联合盐酸普拉克索治疗帕金森病疗效分析[J].中国现代药物应用,2016,10:132-133.

[9]刘扣琴.盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病的临床疗效观察[J].现代诊断与治疗,2015,26:5345-5347.

[10]吕荣祥.美多巴联合普拉克索治疗帕金森病的有效性及安全性研究[J].中国生化药物杂志,2014,12:154-155.

R741；R741.05；R742.5