发作性前庭疾病与遗传易感性

凌霞，李康之，申博，杨旭

发作性前庭疾病与遗传易感性

凌霞，李康之，申博，杨旭

部分发作性前庭疾病是临床诊断的难点，其遗传背景问题日益受到关注。近年来，随着对前庭疾病认识的不断深入和基因检测技术的应用，一些呈现家族聚集倾向的发作性前庭疾病，诸如良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、运动病、上半规管裂综合征、前庭性偏头痛、发作性共济失调等在基因易感性等方面的诊断得以被证实，提示遗传机制参与了这些发作性前庭疾病的发生、发展。

发作性前庭疾病；眩晕；基因；遗传

在临床实践中，发作性前庭疾病（episodic vestibular syndrome，EVS）较为多见，临床表现以发作性的头晕/眩晕为主要特征。该类疾病病因学复杂，诊断难度较大。随着对EVS临床及发病机制研究的不断深入，该类疾病的遗传易感性日益受到关注。基因检测技术的临床应用，为探讨具有家族聚集、遗传倾向的EVS如良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、运动病、上半规管裂综合征、前庭性偏头痛、发作性共济失调等的遗传相关的发病机制提供了新的手段。现就目前有关EVS的相关基因学研究进展予以综述。

1 良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）

BPPV是EVS最常见的病因，终生患病率为2.4%[1]。以往对BPPV的研究大多集中于症状学与手法复位，对BPPV的易感基因还缺乏足够的研究。随着研究的深入，临床医师发现BPPV具有遗传倾向。Gizzi等[2]纳入120例BPPV患者和120例非BPPV的眩晕患者，统计2组受试者亲属的BPPV患病率。结果显示，BPPV组亲属患病率比非BPPV组高5倍，第1次揭示了BPPV具有家族聚集倾向。美国的一项大型流行病学调查也证实BPPV存在家族聚集性[3]。在此基础上，Gizzi等[4]对一个三代家系进行全基因组测序，并通过基因连锁分析将其致病基因定位于15号染色体，其致病基因可能位于GATA151F03N与GATA85D02之间，但未确定明确的致病基因。以上研究表明，遗传背景在部分BPPV患者的发生中可能发挥作用。

2 梅尼埃病（Meniere's disease,MD）

MD临床表现为反复发作的眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感，其病理改变为膜迷路积水。不同研究报道的MD患病率差异很大，欧美人群的患病率较亚非人群高，尤其是高加索人患病率更高，表明MD具有种族特异性[5-7]。随着对MD认识的深入，临床医师逐渐发现遗传因素在MD的发病中亦发挥作用。Brown最早报道MD家系，之后随着MD家系报道的不断增多，MD的家族聚集性进一步得到证实[8-11]。研究显示，6%～15%的MD患者为家族性MD，其子代患病率较正常人高4～12倍[8,9,11]。家族性MD临床表现与散发性MD类似，但有其特征性表现，家族性MD存在早现现象，眩晕发作的持续时间更长，更多合并有偏头痛[9,10]。目前，临床医师对MD相关基因进行了大量研究，但仅有少数基因在MD患者中得以证实，主要包括HLA基因、DTNA、FAM136A基因、12号染色体等。

2.1 人类组织相容性白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）基因

HLA是目前已知基因中多态性最高的基因复合体。早期研究发现，HLA基因多态性与自身免疫性疾病的易感性密切相关，在此基础上，临床医师对HLA基因与MD的相关性进行了深入的研究。1986年，Xenellis等[12]研究发现MD患者的HLA-Cw07抗原含量显著升高，推测HLA-Cw07与MD相关。在此基础上，Melchiorri等[13]应用ELISA技术检测17例MD患者sHLA-1血清水平发现，MD患者HLA-Cw07水平显著升高，进一步证实了HLA-Cw07与MD相关。此外，也有研究表明MD与HLA-DRB1相关[14]。但相关研究也存在矛盾结果。Lopez-Escamez等[15]对54例西班牙MD患者进行基因检测发现，MD患者的HLA-Cw07、HLA-DRB基因频率与对照组相比均没有差异，以上研究是针对散发性MD患者的HLA基因与MD相关性进行研究。2002年，Fung等[16]对2个MD家系进行基因检测，通过基因连锁分析将其映射到6p染色体与HLA基因多态性相关的区域，这是唯一对HLA基因与MD相关性进行验证的家系研究，但家系较小，两者的相关性还需更大样本的验证。

2.2 DTNA、FAM136A基因

Requena等[17]通过对西班牙一个MD家系进行全外显子组测序发现了2种基因突变（DTNA、FAM136A）。DTNA基因V715F突变导致剪接位点改变，导致其21号外显子转录产物的缺失。FAM136A基因Q76X为无义突变，导致FAM136A基因转录水平显著降低。这2种突变此前均未见报道，推测DTNA、FAM136A为家族性MD的候选基因。

2.3 12号染色体

Klar等[18]通过对瑞典3个大型家系进行基因连锁分析，将MD致病基因候选区域定位于12p12.3。2010年，该团队进一步将候选区域缩小到D12S373与GT27之间，并筛选了2个候选基因—RERGL和PIK3C2G[19]。但Hietikko等[20]在16个芬兰MD家系中进行验证时并没有发现此区域的变异。Arweiler等[21]对17个德国家系进行全基因组连锁分析，发现8个家系与12号染色体相关，但关联强度并不高，相反13个家系都与5号染色体关联，更推荐家族性MD的候选区域定位于5号染色体。此外，既往研究表明MICA、COCH、KCNE、AQP、NFKB、MIF、PPTN22、HCFC1、SLC基因可能与MD的发生有关，但均未在MD患者中得以证实。

3 运动病（motion sickness，MS）

MS是指在运动的过程中，由于机体不能适应过度的刺激而引发恶心、呕吐等一系列的生理反应。据报道，约有30%人群患有MS[22]，具有明显的家族聚集倾向，且种族差异较为明显[23]。这些证据表明，遗传因素可能在MS的发生中发挥了作用。既往实验表明，表观遗传学修饰与MS的易感性有关，但均未在MS患者中得以证实。近期，Bethann等[24]对80494例MS患者行全基因组关联分析，筛选出了35个与MS相关的单核苷酸多 态 性（SNPs），如 PVRL3、GPD2、ACO1、AUTS2、GPR26、UBE2E2、CBLN4、BLOC1S5、LINGO2、CPNE4等，其中多数基因与耳、神经系统发育及葡萄糖代谢相关，表明MS的发生可能与耳、神经系统的发育及葡萄糖代谢异常有关，初步揭示了MS可能的遗传学背景。目前，对于MS相关基因的研究还处于探索阶段，尚需更深入的研究进一步验证。

4 上半规管裂综合征（superior canal dehiscence syndrome，SCDS）

SCDS是由于上半规管弓状隆起存在骨裂，形成内耳第三窗，当颅内压、中耳压改变以及强声刺激时引起内淋巴流动，患者出现眩晕及平衡障碍等前庭症状的综合征，最早由Minor等[25]于1998年报道。既往关于SCDS的研究多集中于其前庭功能异常与手术治疗，但随着研究的深入，临床医师逐渐认识到遗传因素在SCDS的发生中发挥了作用。Marlien等[26]与Katherine等[27]先后报道了6个SCDS家系，进一步证实了SCDS的遗传倾向，但6个家系均未进行基因检测。Michael等[28]首先报道了1例伴COCH基因突变的SCDS患者，推测SCDS的发病可能与COCH基因有关。此外，Kathryn等[29]研究发现相较于健康受试者，CDH23基因突变患者患SCDS的风险显著提高，推测SCDS可能与CDH23突变有关。值得关注的是，COCH基因与CDH23基因均为耳聋的易感基因。

5 前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）

VM是一种反复发作性的眩晕疾病，眩晕发作多伴有偏头痛病史及偏头痛样症状。2012年，国际头痛协会与巴拉尼协会合作，共同制定了VM的诊断标准，并将其编入2013年国际头痛疾病分类ICHD--3测试版。近年来，随着VM家系的不断报道，VM的遗传倾向逐渐引起了临床医师的注意。Bahmad等[30]通过对1个VM家系进行全基因组测序与基因连锁分析将VM的致病基因定位于5q35。该区域的候选基因包括KCNMB1、KCNIP1、ATP6V0E、SLC34A1、GABRP、DRD1、HRH2，但均未检测出突变。Hane Lee等[31]对1个VM家系进行基因分析，发现大多数女性患者在11q区域都存在变异，认为此区域可能含有VM的易感基因。Michael等[32]对14例VM患者进行候选基因检测（CACNA1A、ATP1A2,、SCN1A、CACNB4），但均未发现突变。

目前VM还缺乏准确的基因定位，并且不同家系的候选区域并没有重叠，其可能的原因为VM为多基因遗传病，涉及多种基因。因此，对VM致病基因的定位还需进一步的研究，尤其是多家系大样本的验证。

6 发作性共济失调（episodic ataxia，EA）

EA是以发作性的共济失调与平衡障碍为特点的常染色体显性遗传病，具有遗传与临床异质性，眩晕为其常见的临床表现。根据临床表型及基因型，现已有8种亚型已被报道，其中眩晕常见于1型、2型、3型、4型、5型。

6.1 EA 1型

EA1是一种钾离子通道病，特征为肌束抽搐及发作性的共济失调。EA1由KCNA1突变引起，位于12p13，编码电压依赖钾通道Kv1.1的α亚基[33]。目前，已有超过20种KCNA1突变已被报道，其中多数为错义突变。Adelman等[34]通过将EA1突变基因的RNA导入蛙卵中发现，其中4种突变基因表达的钾离子通道无功能，且能引起与其共表达的野生型钾离子通道电流幅度降低。Boland等[35]将EA1突变基因RNA导入蟾蜍卵中发现，突变基因表达的钾离子通道电流明显降低，且多数突变会引起去极化、超极化电压的改变，进而引起激活、失活的门控电压改变。现认为，EA1基因突变导致离子通道功能的改变，影响其激活、失活，进而影响膜静息电位、动作电位的节律及幅度，引起一系列的临床症状。

6.2 EA 2型

EA2为常染色体显性遗传病，是最常见的EA亚型，特征为反复发作性的眩晕、共济失调和平衡障碍，发作间期可见特征性的眼震，对乙酰唑胺反应良好。EA2由CACNA1A基因突变引起，定位于19p13，编码P/Q型电压门控钙通道Cav2.1α1亚基[36]。目前已有超过80种突变已被报道，导致EA2的基因突变多数为无义或剪切突变所致的截短突变，少数为以错义突变为主的非截短突变，近年来导致EA2的错义突变的报道也逐渐增多。值得关注的是，即使携带有相同突变EA2患者，其临床表型也具有较大的差异。可见基因突变的类型并非临床表型的唯一决定因素，表明EA2具有显著的遗传与临床异质性。

6.3 EA 3型

EA3的家系最先由Steckley等[37]报道，其突出症状为发作性眩晕、耳鸣、偏头痛、共济失调及肌无力，发作性症状持续时间较短，发作间期无特征性眼震。基因连锁分析结果显示其与EA1、EA2的基因定位不同，表明其为发作性共济失调的新亚型。2005年，Cader等[38]通过全基因组测序及连锁分析将其致病基因定位于染色体1q42。虽然在23例患者中都存在此区域的变异，但尚有3例患者未发现此区域存在变异。并且此家系为目前唯一报道的EA3家系，其基因定位尚需进一步的研究与验证。

表1 外周性EVS相关基因定位

表2 中枢性EVS相关基因定位

6.4 EA 4型

EA4又称为周期性前庭小脑性共济失调，现已有3个家系被报道[39-41]。其临床症状与EA2相似，表现为轻度的共济失调，伴有眩晕、恶心呕吐等症状，发作间期可见眼震，对乙酰唑胺反应不良。基因连锁分析排除了EA1、EA1、SCA1-SCA5,DRPLA的相关基因，但目前尚没有明确的基因定位。

6.5 EA 5型

EA5由染色体2q23上的CACNB4基因突变引起，其临床特征为发作性共济失调、眩晕，多伴发癫痫发作[42]。CACNB4基因编码电压依赖钙通道的β4亚基，为小脑中表达量最高的β亚基。EA5家系最早由Escayg等[42]报道，并确定了CACNB4基因错义突变。2005年Herrmann等[43]将CACNB4基因突变引起的共济失调定义为是EA5。Escayg等[42]研究表明，β4亚基的缺陷或导致离子通道快速失活时间常数发生改变。但目前EA5只有2个家系被报道，只确定了R482X与C104F两种突变类型，对于CACNB4基因突变导致的钙离子通道功能的改变还缺乏足够的研究。

7 小结

随着基因检测技术的应用，近年来一些具有遗传倾向的EVS在基因水平得以证实，极大丰富了临床医师对EVS发病机制的进一步认识，这些EVS的相关的遗传发病背景值得我们进一步深入地进行研究、验证。

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R741；R764

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.021

航天中心医院（北京大学航天临床医学院）神经内科北京100049

院级课题资助（No.YN201305）

2017-09-21

杨旭xuyanghangtian@163.com

（本文编辑：唐颖馨）