放射治疗在鼻咽癌骨转移中的临床应用进展

罗彪

【关键词】鼻咽癌；骨转移；放疗；综合治疗

中图分类号：R739.6 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.024

鼻咽癌的局部复发（18%～30%）[1]和远处转移（21%～29%）[2]仍然是治疗失败的主要原因；而骨转移是鼻咽癌远处转移最常见的部位之一，仅综合治疗后发生远处转移的鼻咽癌患者中骨转移的发生率就高达75% [3～5]。其多伴有躯体功能障碍、疼痛等明显降低患者生存质量的临床症状，且由骨转移引起鼻咽癌患者死亡的相关风险明显增加。发生骨转移的鼻咽癌患者多为溶骨性骨破坏，常导致截瘫、四肢功能障碍等严重影响患者生活质量的事件发生，其治疗以放疗、化疗、靶向药物、骨修复剂及止痛治疗等综合治疗为主。在骨转移局部治疗中放疗是重要的治疗手段，而远处转移中单纯骨转移的鼻咽癌患者预后较好。因此探讨针对其积极有效的治疗措施很有必要，现就放疗在鼻咽癌骨转移中的临床应用进展综述如下。

1 放射治疗在鼻咽癌骨转移中的应用剂量及分割方式

为控制鼻咽癌的骨转移灶、减少骨相关事件（骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及瘫痪）的发生，通常采用局部外照射的放疗方式。目前对于鼻咽癌骨转移的放疗剂量及分割方式主要有2种：一是照射剂量为4～15 Gy/次的单次分割照射（其中应用最多的为8 Gy/次[6]），二是不同疗程不同剂量的多次分割照射（20 Gy/5次、24 Gy/6次、 30 Gy/10次和40 Gy/20次）。目前局部外照射的分割方式尚无统一标准。多数学者认为，这两种局部外照射在控制转移灶和缓解临床症状及降低不良反应发生率差异无统计学意义。近来越来越多的荟萃分析肯定了单次分割照射及多次分割照射在缓解骨转移引起的骨痛方面均取得较好的疗效[7]。另外多项研究结果显示，单次分割照射和多次分割照射在缓解骨转移引起的骨痛中，其总体有效率可达50%～100%[8]。虽然这两种分割方式在缓解骨痛疗效方面差异无统计学意义，但在临床治疗应用上各有优势。其中单次分割照射较多次分割照射能够减少患者住院时间的同时，可降低医疗费用，但临床上对于单次分割照射的剂量及患者的选择方面仍存在争议。此外，单次分割照射和多次分割照射相比，其骨相关事件的发生率较高，而局部转移灶控制率较低。因此考虑脊髓的耐受及等效生物剂量，相对于非中轴骨的转移，椎体转移的患者通常选择给予多次分割照射以更好地保护脊髓及提高局部病灶控制率[9]。而对于合并其他器官转移或已经截瘫的患者，美国放射肿瘤学会专家共识则推荐8 Gy/次的单次分割照射；预后较好、单纯骨转移的患者建议采用多次分割的照射方式[10]。虽然近年来放疗技术取得了长足的发展，但鼻咽癌伴骨转移的放疗技术、放疗剂量及分割方式仍存在很大争议，需要根据患者的预期生存时间、肿瘤的病理类型、是否合并其他器官转移及原发灶控制情况等进行个体化治疗。相对于其他恶性肿瘤，鼻咽癌在发生骨转移后经积极治疗仍可获得较长的生存期。Rades等[11]研究发现，单纯骨转移的患者在局部控制率方面，多次分割放疗（10×3 Gy、15×2.5 Gy或20×2 Gy）要优于单次分割放疗（1×8 Gy或5×3 Gy）。另外SCORE1进行的前瞻性研究更证实了这一结论，考虑与多次分割放疗在保护正常器官的同时能够获得更高的有效生物剂量有关。

2放疗技术在骨转移鼻咽癌中的应用

2.1常规放疗

放疗技术主要有：常规放疗（传统的二维或三维放疗）、调强放疗、质子放疗、立体定向放疗等。早期的放疗技术起源于光子在临床治疗中的运用[12]。由于常规放疗二维或三维设野的局限性，使得靶区内剂量分布不均及缺乏高度适形性，很难使重要器官在可耐受剂量下满足靶区剂量的要求。另外对于鼻咽癌骨转移多发生于脊柱、髂骨等扁骨[13]，因此受到脊髓耐受量的限制，常规放疗在鼻咽癌骨转移中无法获得满意效果，其长期局部控制率仅 30%～50%[14]。目前，放疗在鼻咽癌骨转移中并无统一标准。脊髓等重要器官常与转移灶关系紧密，在常规放疗中为保护脊髓等重要器官常牺牲靶区剂量，使得转移灶控制率减低。考虑等效生物剂量，多次分割放疗较单次分割放疗更能使重要组织接受的剂量保持在耐受范围内，因此通常将 30 Gy/10次的放疗作为常规放疗的常用选择。

2.2调强放疗

作为逆向计划系统的调强放疗（IMRT），能够精准控制每束射线的强度，在满足靶区剂量要求的同时，最大程度保护正常器官，减轻放疗毒副反应，提高患者耐受性。研究表明调强放疗局部肿瘤控制率较常规放疗具有明显的优势[15]。Katsoulakis等[16]回顾性分析了10例接受3次调强放疗的患者资料，其转移灶局部控制率达 80%。随着放疗技术的发展，图像引导下的调强放疗可以将误差控制在2 mm以内，在不降低转移灶控制率的同时可以缩小靶区照射范围，并且可以进一步提高靶区剂量。而鼻咽癌属剂量依赖型肿瘤，放疗剂量提高意味着在一定范围内局部控制率就越高。Guckenberger等[17]关于图像引导下的调强放疗剂量提升的研究表明，放疗中位剂量达到 58 Gy 时， 2 年总生存率及局部控制率分别达63%和88%。容积旋转调强放疗（VMAT）作为一种全新的调强技术，最大的优点是在保证靶区适形性及靶区剂量要求的前提下治疗时间明显缩短[18]。Rehman等[19]对VAMT、IMRT和常规放疗进行了比较，在相同剂量下VAMT的肿瘤复发率比IMRT、三维适形放疗的低，另外评估超过4 Gy剂量的危险器官中，VAMT、IMRT、三维适形放疗的接受剂量分别为0%、27.06% 和 32.35%，其危险器官接受的剂量要明显低于后两者。因此对于调强放疗，尤其是容积旋转调强放疗在提高肿瘤靶区剂量和保护危及器官方面具有明显的优势，特别适用于椎体转移的鼻咽癌患者。

2.3立体定向放疗

鼻咽癌属于剂量依赖型肿瘤，高放疗剂量可以更好地控制鼻咽癌骨转移灶及其复发，减少骨相关事件的发生。但鼻咽癌的骨转移多发生于扁骨，毗邻脊髓等重要危险器官，使得常规放疗并不能达到提高肿瘤剂量的同时减少正常组织放疗剂量。立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SRT）是一种采用多角度投射和聚焦束技术的大分割外照射放疗，满足靶区根治剂量的同时可以很好地保护重要器官，进而提高肿瘤局部控制率，更好地缓解骨转移引起的相关临床症状[20]。2002年美国Chang[21]等对接受SRT（剂量为27 Gy/3次或30 Gy/5次）的63例椎体转移患者进行前瞻性临床试验发现，入组的所有患者1年无进展生存率达84%，且脊髓受照射剂量均小于10 Gy（14 Gy为单次放疗的脊髓安全剂量上限[22]）。另外Salazar等对不同剂量（15 Gy/5次、6 Gy/2次、8 Gy/2次）随机分组治疗结果显示一周内骨痛缓解率达 90%，同时15 Gy/5次的较高剂量组骨痛缓解持续时间明显长于其他两组。因此对于鼻咽癌骨转移的患者进行立体定向放疗是经济有效的，其放疗方案一般为24 Gy/次或（18～36 Gy）/（3～6次），可以尽快解除疼痛的同时减少住院时间，并不降低转移灶局部控制率。有研究发现，对脊柱转移瘤行SRT治疗的局部控制率高达90%[23]。但由于脊髓属于晚反应组织且为串联器官，对于大分割的立体定向放疗敏感，任何定位的不准确都极易引起脊髓放射性损伤。另外目前立体定向放疗的放射生物研究并不是很明确，限制了其在鼻咽癌椎体转移中的应用。因此，SRT主要应用于需要快速解除疼痛、缓解脊髓压迫的鼻咽癌椎体转移的患者。endprint

3放疗在鼻咽癌骨转移综合治疗中的地位

3.1放疗联合化疗在初治鼻咽癌骨转移中的应用

虽然肿瘤治疗技术近年来取得了飞跃式的发展，但人们长期对于初诊时已发生骨转移的鼻咽癌的悲观态度并没有发生太大的改变，认为接受或不接受治疗结局一样。有研究发现，接受治疗患者的中位生存期要明显长于未接受治疗者（17.60个月vs 9.23个月）[24]。因此初治骨转移的鼻咽癌患者应积极治疗，但其治疗目前并没有统一标准。目前我国鼻咽癌病理类型多为未分化型，对化疗较敏感。但有学者研究发现[25]，单纯化疗对于鼻咽癌骨转移的患者在减轻骨痛及控制转移灶方面并不理想。而放疗能够很好减轻骨痛及控制转移灶，但是只作为局部治疗，没有全身治疗的作用。因此，对于初治骨转移的鼻咽癌患者需放疗联合化疗。有学者研究报道[26]，伴骨转移的鼻咽癌患者联合放疗其中位生存期明显长于单纯化疗者（50.7个月vs 22.8个月； P<0.001）。因此，初治鼻咽癌伴骨转移的患者在积极治疗后仍可获得较长生存期的可能，在足量化疗、控制原发灶的基础上，应对身体条件较好的患者进行骨转移灶的放疗。

3.2放疗联合化疗在鼻咽癌根治性治疗后骨转移中的应用

鼻咽癌根治性治疗后发生远处转移的时间80%为3年内， 5年后发生远处转移的极少[27]。而经历诱导化疗、同步放化疗、甚至辅助化疗后患者免疫系统尚未完全恢复，一般情况差，加之长期大量的治疗使得患者治疗依从性差等因素，导致根治性治疗后发生远处转移的患者仅有 10% 左右的5 年生存率，疗效较差。因此，根治性治疗后发生骨转移的鼻咽癌患者，应对根据骨转移的部位、转移的多寡、是否合并其他部位转移、患者身体条件、初治情况等制定合理的治疗方案。杨保庆等[28]对中山大学肿瘤防治中心建立的初治转移性鼻咽癌患者的预后评分模型研究发现，该模型同样适合于鼻咽癌放化疗后骨转移的预后评分模型，基于该模型评估预后较好的应积极治疗（包括≥4个周期化疗和放疗）。其中骨转移数目≤3个、无其他内脏转移的应纳入以放化疗为主的综合治疗的全程管理模式中。

3.3放疗联合骨修复剂在骨转移鼻咽癌中的应用

骨修复剂（包括双膦酸盐类药物和地诺单抗靶向药物）能够降低破骨细胞的活性及强力抑制其形成，进而能够减轻骨痛、治疗骨转移瘤引起的高钙血症。虽然骨修复剂在减轻骨转移引起的疼痛方面疗效显著，但其在临床上并不能完全替代局部外照射放疗。许多学者研究发现[29]，放疗联合骨修复剂对控制骨转移灶、减轻骨痛效果明显，并促进骨转移灶周围骨组织再生以降低骨相关事件的发生，且其不良反应可耐受。2008年双膦酸盐药物使用专家共识建议，一旦确诊鼻咽癌伴骨转移，如无禁忌证均推荐应用骨修复剂联合放疗，如单纯使用骨修复剂应连续至少2年或维持至患者无法耐受[30]。

4小结和展望

综上所述，对于鼻咽癌伴骨转移的患者在综合评估后，行积极有效的放疗结合化疗、骨修复剂等的综合治疗其生存是获益的，甚至有可能获得长期的生存。在综合治疗中，放疗仍然是减轻骨转移瘤引起的疼痛、控制转移灶重要的局部治疗手段。目前针对鼻咽癌伴骨转移的患者治疗计划的制定，需根据无转移间隔时间、乳酸脱氢酶升高情况、骨转移的部位及数目、是否合并内脏转移、初治骨转移还是根治治疗后骨转移、初治时情况和患者身体条件等综合因素制定合理的个体化治疗方案。因此，现急需建立鼻咽癌骨转移患者的预后因素分析和预后指数模型来指导临床治疗方案的制定。随着放疗设备、放射生物、放射物理等各项科学技术的飞速发展，更加精准的放疗将为骨转移的鼻咽癌患者带来更大生存获益。

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（收稿日期：2016-11-19修回日期：2017-01-09）

（編辑：梁明佩）endprint