厄洛替尼的研究进展

*谢伟彬

(浙江大学宁波理工学院生物与化学工程院 浙江 315000)

厄洛替尼的研究进展

*谢伟彬

(浙江大学宁波理工学院生物与化学工程院 浙江 315000)

非小细胞肺癌(NSCLC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位.厄洛替尼是一种小分子选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂.临床用于一线化疗失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)的三线治疗.本文对厄洛替尼的药物制备、细胞活性、药理作用、药剂学性质以及临床研究等做一综述.

厄洛替尼;受体,表皮生长因子;蛋白质酪氨酸激酶;癌,非小细胞肺;胰腺肿瘤;综述

1.厄洛替尼的简介

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位.非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌,该癌症患者晚期时常有疲乏、体重减轻、食欲下降等症状,出现局部呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状.

现代药理学证明,表皮因子受体在多种肿瘤中过度表达,其过度表达与肿瘤细胞的增殖、转移性、侵袭性、凋亡抑制和血管生成密切相关.由合成得到的部分喹唑啉类药物具有较好活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,它们通过在细胞内与腺嘌呤核苷三磷酸竞争性结合表皮因子受体的催化部分,抑制磷酸化,阻止信号的传递,抑制肿瘤细胞的增殖.

厄洛替尼,商品名为特罗凯,化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺,属于4-氨基喹唑啉类抗肿瘤药物,分子式为C22H23N304,分子量为393.44,临床上使用其盐,其结构式如下图所示.

厄洛替尼微溶于水,微溶于甲醇,不溶于乙腈,丙酮,乙酸乙酯和己烷.

2.厄洛替尼的合成方法及工艺的进展

(1)盐酸厄洛替尼的合成路线一

该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料,与溴乙基甲基醚发生烷基化反应,再在吡啶溶液中与盐酸羟胺发生氰化反应,然后与浓硝酸发生硝化反应,在甲醇中,水合肼,三氯化铁的共同作用下形成环,以SOCl2为卤代剂,在N,N-二甲基甲酰胺中与3-乙炔苯胺合成厄洛替尼.该路线中的吡啶对人影响较大,故此合成路线不适合用于工业生产.

(2)盐酸厄洛替尼的合成路线三

该路线以3,4-二羟基苯乙醛为起始原料,在对甲苯磺酸,盐酸羟胺,苯的共同作用使氰基代替了醛基,分别与氯乙基甲基醚,浓硝酸发生取代反应,然后分别与过氧化氢,钯与碳发生还原反应,在甲酸胺与甲酰胺的共同作用下成环,再与氯化亚砜发生氯代反应,最后与3-乙炔苯胺反应得到厄洛替尼.该路线在用氰基取代醛基时,会产生两种顺反异构体,把两种顺反异构体都转换成氰基,难度较大,而且反应时间过长;烷基化反应时,用氯乙基甲基醚反应,速率较慢.

(3)盐酸厄洛替尼的合成路线四

该路线以3,4-二羟基苯乙醛为起始原料,与2-溴乙基甲基醚进行卤代反应,在甲醇溶液中与吡啶、盐酸羟胺反应生成苯氰,然后在硫酸钠中发生还原反应得到2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯氰.2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯氰N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯中处理得到甲脒衍生物,然后与3-乙炔苯胺反应得到粗品厄洛替尼,最后经过重结晶得到纯品.该路线具有一定的可行性,但是步骤过于繁琐,无法保证最后的产率.

(4)盐酸厄洛替尼的合成路线五

该路线以3,4-二羟基苯乙醛为起始原料,与氯代乙基甲基醚发生取代反应,再发生氰化反应使氰基取代醛基,然后与浓硝酸发生硝化反应,在大苏打,稀盐酸,水的共同作用下发生还原反应,最后与3-乙炔苯胺发生反应得到厄洛替尼.该方法不适合用于工业生产,时效太低.

(5)盐酸厄洛替尼的合成路线六

该路线以3,4-二羟基苯乙醛为起始原料,先与乙醇在浓硫酸的条件下发生酯化反应,再与氯乙基甲基醚发生取代反应,在浓硝酸的条件下发生硝化反应,然后在氧化铂的催化下发生还原反应,再与甲酰胺成环,最后与3-乙炔苯胺发生反应得到厄洛替尼.该路线中的乙氰,草酰氯等材料毒性较大,不适合大批量生产.

(6)盐酸厄洛替尼的合成路线八

该路线以4,5-二(2-甲氧乙氧)-2-硝基苯甲酸乙酯为原材料,在氧化亚锡与甲醇的作用下发生还原反应,然后与甲酰胺与甲酸胺成环,再与草酰氯发生取代反应,最后与3-乙炔苯胺得到厄洛替尼.该路线原料难以得到,还原剂用氧化亚锡后处理困难,并且第三步的试剂草酰氯毒性较大,最后一步的反应环境需要在氮气的保护下合成厄洛替尼,增加了操作难度与成本.

(7)盐酸厄洛替尼的合成路线九

该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为起始原料,先与氢溴酸反应将6,7位上的甲氧基变成羟基,再与醋酸酐发生取代反应,然后与三氯氧磷将氧变成氯,再与3-乙炔苯胺发生取代反应,在氨气的作用下脱去保护基,最后与碘代乙基甲基醚发生反应得到厄洛替尼.该路线原材料市场价格较高,导致难以进行批量生产,并且实验步骤复杂,后处理繁琐.

(8)盐酸厄洛替尼的合成路线十一

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料,先与氯代乙基甲基醚发生取代反应,在浓硝酸的条件下发生硝化反应,并在氧化铂,水,氢气的条件下发生还原反应,再与甲酰胺成环,最后分别与三氯氧磷,3-乙炔苯胺发生反应得到厄洛替尼.该路线主要问题在于反应时间长,定位差,原材料毒性较大,还原步骤危险等.

3.前景与展望

肺癌是癌症死亡的最主要原因.传统的化疗疗效已经到达了一个瓶颈期.近年来EGFR家族药物引起了人们的关注.厄洛替尼就是其中一种,它被广泛应用于非小细胞肺癌的三线治疗.与传统化疗相比,它具有疗效好、毒性小、能够避免多种不良性反应等优点.但是厄洛替尼在合成过程中存在着诸多的问题如反应时间长、产率低等,导致其市场价格昂贵,普通人无法承受其价格.我们希望,在未来,厄洛替尼有更好的合成方法或者有更好的药物能够替代它来普遍应用于癌症的治疗.

[1]朱琳.盐酸厄洛替尼的合成工艺研究[D].河南师范大学,2014.

[2]房金海.厄洛替尼合成新工艺及质量控制研究[D].大连理工大学,2015.

[3]郑志刚.厄洛替尼及其中间体的合成工艺研究[D].天津大学,2009.

[4]李鹏战.盐酸厄洛替尼的合成及工艺优化[D].山东大学,2015.

谢伟彬(1997-),男,浙江大学宁波理工学院生物与化学工程院;研究方向:制药工程.

The Progress of Erlotini's Research

Xie Weibin
(Biological and Chemical Engineering College of Zhejiang University Ningbo Technology Institute, Zhejiang, 315000)

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common malignant tumors in the world, and has become the first cause of the death of the malignant tumor in urban China. Erlotini is a small molecule selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. It is usually clinical used of third-line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and applied for the failure of first-line chemotherapy. This paper made a roundup of the preparation, cell activity, pharmacologic action, pharmacological properties and clinical studies of erlotinib hydrochloride tablets.

erlotinib hydrochloride tablets;receptor, epidermal growth factor;protein tyrosine kinase;cadncer, non-small cell lung cancer(NSCLC);pancreatic cancer;roundup

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