间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症效果的系统评价和试验序贯分析

张 丽 ，王 莹 ，于子荞 ，陈志强 ，李培培

（1.天津中医药大学 研究生院，天津 300193；2.天津市第一中心医院 护理部，天津 300192）

【文献研究】

间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症效果的系统评价和试验序贯分析

张 丽1，王 莹2，于子荞1，陈志强1，李培培1

（1.天津中医药大学 研究生院，天津 300193；2.天津市第一中心医院 护理部，天津 300192）

目的系统评价间歇充气加压联合低分子肝素用于预防静脉血栓栓塞症的效果。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和知网、万方及CBM中，关于间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症的随机对照试验，并追溯合格研究、主题相关研究及综述的参考文献。2名评价者独立检索、筛查文献、提取数据、评价纳入文献的方法学质量并交叉核对后，用RevMan 5.3进行Meta分析，试验序贯分析软件估算各结局指标需求样本量。结果共纳入23项随机对照试验，包括5 257例研究对象。Meta分析结果显示，亚组分析表明间歇加压充气联合低分子肝素与常规护理、单用低分子肝素或单用间歇充气加压相比，有助于预防住院患者深静脉血栓形成的发生（RR=0.16，95%CI：0.06～0.41，P＜0.001），（RR=0.32，95%CI：0.22～0.46，P＜0.001），（RR=0.37，95%CI：0.25～0.53，P＜0.001），降低肺栓塞发生率（RR=0.16，95%CI：0.06～0.47，P＜0.001），但可能会增加出血等不良反应的发生（RR=5.97，95%CI：1.75～20.40，P=0.004），且间歇充气加压联合低分子肝素与单用低分子肝素相比，并不能降低肺栓塞发生率（RR=0.72，95%CI：0.16～3.18，P=0.67）。敏感性分析和试验序贯分析证实主要结局指标合并结果可信。结论间歇加压充气联合低分子肝素能有效降低静脉血栓栓塞症的发生，建议临床推广使用，但应注意出血等并发症的发生。

间歇加压充气；低分子肝素；静脉血栓栓塞症；Meta分析；试验序贯分析

静脉血栓栓塞症 (venous thrombus embolism,VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)，其后遗症会造成生活质量下降，严重时可致残。有研究显示，美国普外科手术后患者静脉血栓栓塞症发病率为40%，危重患者发病率则高达80%[1]。常用预防措施中，药物为预防静脉血栓栓塞症的重要措施，低分子肝素 （low molecular weight heparin，LMWH）为常用药物。机械预防是通过气囊挤压相关部位，促进血液流动，缓解静脉淤血，减少静脉血栓栓塞症的发生，是与药物预防互相补充的预防措施，间歇充气加压（intermittent pneumatic compression，IPC）是机械预防的1种。有研究指出，间歇充气加压联合低分子肝素比单独使用间歇充气加压预防静脉血栓栓塞症的效果更好[2]，但国内外针对间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症的研究结果尚存争议，且大部分研究存在纳入样本量偏少等不足[3-6]。因此，笔者对国内外研究间歇充气加压联合低分子肝素对静脉血栓栓塞症影响的随机对照试验进行Meta分析，并采用试验序贯分析 (trials sequential analysis,TSA)估算各主要结局指标达到统计学意义所需的最佳样本量(required information size,RIS)，进一步评价间歇充气加压联合低分子肝素的效果。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验；（2）干预措施：实验组为间歇充气加压联合低分子肝素，对照组为常规护理或其他干预措施；（3）研究对象：存在发生静脉血栓栓塞症风险、年满18周岁的患者；（4）结局指标：主要结局指标为深静脉血栓形成发生率、肺栓塞发生率；次要结局指标为出血发生率。

1.1.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）报告数据不完整、与研究无关或无法转换成所需数据；（3）综述、述评、专家意见。

1.2 检索策略 本次检索运用逻辑符制定检索式，采用主题词与自由词/关键词结合的方式，计算机检索 PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL（Cochrane of Registration Controlled Trials） 和知网、万方及CBM中关于间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症的文献，同时运用追溯法追查已纳入文献的参考文献及相关系统评价纳入的文献，检索时限均为从建库至2016年10月。检索策略以CNKI和PubMed为例，CNKI：#1低分子肝素；#2间歇充气加压OR周期性重启加压OR间歇充气挤压OR间歇充气压力OR间断充气加压OR间断充气挤压OR挤压泵OR抗血栓泵；#3深静脉血栓OR深静脉血栓形成 OR静脉血栓栓塞 OR肺栓塞；#4#1 AND#2 AND#3。 PubMed:#1 Intermittent Pneumatic Compression Devices[Mesh]OR “IPC” OR“Pneumatic Intermittent Impulse Device*” OR “Pneumatic Compression Stocking*” OR “Pneumatic Compression Hose” OR “Pneumatic compression” OR “intermittent pneumatic compression”;#2 Heparin,Low-Molecular-Weight[Mesh]OR“Low Molecular Weight Heparin” OR “Low-Molecular-Weight Heparin” OR“LMWH”;#3 Randomized Controlled Trials as Topic[Mesh]OR Randomized Controlled Trial[Publication Type]OR random*;#4#1AND#2 AND#3。

1.3 文献筛选和资料提取 2名研究者根据检索策略进行检索后首先依据标题、摘要进行筛选，随后对初步纳入的文献阅读全文并根据纳入与排除标准再次筛选。以上过程2名研究者均独立进行，然后互相校核，如遇分歧，与第3名研究人员讨论解决。设计资料提取表，内容包括:（1）基本特征（作者、发表年份）；（2）研究对象、干预措施、样本量；（3）结局指标。1名研究者提取相关资料，第2名研究者进行校核。

1.4 文献质量评价 依据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0版偏倚风险评估标准[7]评价纳入随机对照试验的偏倚风险，内容包括：随机方法正确与否；是否分配隐藏；是否对研究对象与方案实施者实施盲法；是否对结果测评者实施盲法；是否存在不完整数据报告；是否存在选择性报告数据；有无其他偏倚来源。针对上述7条作出“低偏倚、高偏倚和偏倚情况不确定”的判断。完全符合上述标准者等级为A；部分符合者等级为B；完全不符合者等级为C。

1.5 资料分析 采用RevMan 5.3进行分析，因结局指标均为二分类变量，故采用相关危险度（RR）和95%CI为指标进行分析。先用χ2检验确定研究是否存在异质性，固定效应模型用于不存在异质性（P≥0.1，I2＜50%）的情况下。 若 P＜0.1 或 I2≥50%，首选对异质性来源进行分析，根据对照组措施分亚组进行分析；若无临床异质性，采用随机效应模型；无法合并则进行描述性分析。采用漏斗图分析有无发表偏倚（纳入文献数量≥10）。为评估结果稳健性，利用敏感性分析对各结局指标进行评价，并应用丹麦哥本哈根临床试验中心开发的TSA v0.9Beta进行试验序贯分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过初检得文献885篇，其他途径补充文献7篇。经过Endnote软件去重后，得文献578篇；阅读文题和摘要得39篇；逐篇阅读初筛文献全文后得23篇文献并进入统计分析。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 根据Cochrane Handbook 5.1.0质量评价标准，由2名研究者独立对纳入的23篇文献进行质量评价和分级。23篇文献均为随机对照试验，多数研究存在随机方法上的不足。仅4篇文献详述了随机方法；1篇文献采用信封进行分配隐藏，但未声明其是不透明的，因此仍存在高偏倚风险；因该干预措施很难实施盲法，因此只有2项研究对研究者/干预实施者实施了盲法，4项研究对结局测量者施盲；有6项研究存在不完全数据报告，4项研究均报告了脱落人数，并阐述了失访原因，但只有1项研究做意向性分析（intend-to-treat，ITT）。 Dickinson[8]的试验过早中止，并且计划纳入120例患者，最终只纳入68例患者，存在较高的偏倚风险。纳入研究基本特征见表1。

2.3 结果分析

2.3.1 深静脉血栓形成发生率 纳入的23篇文献均报道了患者深静脉血栓形成发生率，根据对照组采取的不同护理措施，对深静脉血栓发生情况进行亚组分析。

表1 纳入研究的基本特征

2.3.1.1 间歇充气加压联合低分子肝素组与常规护理组的比较 共2个随机对照试验[9-10]比较了间歇充气加压联合低分子肝素与常规护理对患者深静脉血栓形成发生率的影响,共666例研究对象。各研究间不存在异质性（P=0.20，I2=40%），采用固定效应模型，结果显示间歇充气加压联合低分子肝素干预组患者深静脉血栓形成发生率低于常规护理组 （RR=0.16，95%CI：0.06～0.41，P＜0.001）。 见图 2。

图2 间歇充气加压联合低分子肝素组与常规护理组深静脉血栓形成发生率的Meta分析

2.3.1.2 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组的比较 共13个随机对照试验[3-5，8，11-19]报告了间歇充气加压联合低分子肝素与单独使用低分子肝素对患者深静脉血栓形成发生率的影响。各研究间不存在异质性（P=0.46，I2=0），采用固定效应模型，结果显示间歇充气加压联合低分子肝素干预组患者深静脉血栓形成发生率低于单独使用低分子肝素组（RR=0.32，95%CI：0.22～0.46，P＜0.001）。 见图 3。

图3 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组深静脉血栓形成发生率的Meta分析

2.3.1.3 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组的比较 共8个随机对照试验[5-6，8，19-23]比较了间歇充气加压联合低分子肝素与单独使用间歇充气加压对患者深静脉血栓形成发生率的影响。各研究间无异质性（P=0.51，I2=0），采用固定效应模型。结果显示间歇充气加压联合低分子肝素干预组患者深静脉血栓形成发生率低于单独使用间歇充气加压（RR=0.37，95%CI：0.25～0.53，P＜0.001）。 见图 4。

图4 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组深静脉血栓形成发生率的Meta分析

2.3.1.4 间歇充气加压联合低分子肝素与其他干预的比较 在4个随机对照试验中，对照组的干预措施各不相同，存在较大的异质性，因此只进行描述性分析。在莫占峰[24]的研究中，对照组干预为间歇充气加压联合利伐沙班，2组患者深静脉血栓形成发生率分别为实验组14.29%（6/42）,对照组4.76%（2/42）；Westrich等[25]的研究中，对照组干预措施为间歇充气加压联合阿司匹林，2组患者深静脉血栓形成发生率分别为实验组14.07%（19/135），对照组17.83%（23/129）；Yokote[6]的研究中，对照组干预措施为间歇充气加压联合磺达肝葵，2组患者深静脉血栓形成发生率分别为实验组6.0%（5/83），对照组7.1%（6/84），上述研究中2组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。Silbersack等[26]研究中，对照组措施为低分子肝素联合梯度压力袜，2组患者深静脉血栓形成发生率分别为实验组 0（0/68），对照组 28.57%（18/63）。实验组深静脉血栓形成发生率低于对照组，差异有统计学意义（P=0.01），提示对于预防深静脉血栓形成，间歇充气加压联合低分子肝素比间歇充气加压联合梯度压力袜更有效。

2.3.2 肺栓塞发生率 共5项研究的6个随机对照试验比较了实验组与干预组患者肺栓塞的发生情况，根据对照组采取措施不同进行亚组分析。4个随机对照试验[19-22]的对照组措施为单独使用间歇充气加压，对其进行合并，各研究间无异质性（P=0.98，I2=0），采用固定效应模型。结果显示实验组患者肺栓塞发生率低于对照组（RR=0.16，95%CI：0.06～0.47，P＜0.001），见图5。2个随机对照试验[18-19]的对照组干预为单独使用低分子肝素，各研究间无异质性（P=0.81，I2=0），采用固定效应模型。结果显示实验组患者肺栓塞发生率低于对照组，差异无统计学意义（RR=0.72，95%CI：0.16～3.18，P=0.67），见图 6。

图5 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组肺栓塞发生率的亚组分析

图6 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组肺栓塞发生率的亚组分析

2.3.3 出血发生率 共5个研究的6个随机对照试验比较了实验组与对照组患者出血不良事件的发生情况。3个随机对照试验[6，21，23]对照组措施为单独使用间歇充气加压，对其进行合并。各研究间无异质性（P=0.90，I2=0），采用固定效应模型。结果显示对照组不良事件发生率明显低于实验组（RR=5.97，95%CI：1.75～20.40，P=0.004），见图 7。 其他 3 个随机对照试验对照组采取措施不同，因此对其进行描述性分析，1个随机对照试验[12]对照组干预措施为单独使用低分子肝素，2组出血发生率分别为14.58%（7/48）,18.60%（8/43）；1个随机对照试验[24]的对照组措施为间歇充气加压联合利伐沙班，2组出血发生率分别为 4.76%（2/42），2.38%（1/42）；1 个随机对照试验[6]对照组措施为间歇充气加压联合磺达肝葵，2组出血发生率分别为 1.18%（1/85），2.35%（2/85）。 3 个试验的出血发生率组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

图7 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组出血发生率的Meta分析

2.4 发表偏倚及敏感性分析 当Meta分析的研究个数≥10个时，采用漏斗图进行分析，本研究对间歇充气加压联合低分子肝素与单独使用低分子肝素对深静脉血栓形成发生率的影响纳入文献做漏斗图，见图8，其结果显示存在不对称，提示有发表偏倚的可能。当剔除单个研究的数据时，相应的合并效应量没有发生有意义的改变，提示该研究结果具有稳健性。针对每个研究结果，笔者逐一剔除单个研究以进行敏感性分析。在对出血率进行敏感性分析时发现，在剔除Song等[23]的研究后，试验组与对照组的出血率发生无差异 （RR=3.78，95%CI：0.77～18.64，P=0.10）， 提示该结果并不稳健，应对其慎重分析。其他各组敏感性分析均表现出良好稳健性。

2.5 试验序贯分析 选择固定效应模型，纳入事件为0的研究，I类错误概率设定为5%，II类错误水平设定为20%，以样本量为期望信息量，根据Meta分析结果设置相对危险度减少率和对照组事件发生率，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.5.1 深静脉血栓形成发生率

2.5.1.1 间歇充气加压联合低分子肝素组与常规护理组 2组深静脉血栓形成发生率比较的TSA结果如图9所示：累积Z值在纳入第2项研究时穿过了传统界值和TSA界值，提示虽未达到RIS（707），但不需更多试验证明，提前得到肯定结论。然而，针对该项结局指标的2个研究质量均为B，因此有必要开展高质量研究对其结果进一步验证实。

图8 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组对静脉血栓栓塞症影响的漏斗图

图9 间歇充气加压联合低分子肝素组与常规护理组深静脉血栓形成发生率的试验序贯分析

2.5.1.2 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组 2组深静脉血栓形成发生率比较的TSA结果如图10所示：TSA结果：累积Z值在纳入第3项研究时穿过了传统界值，并到达RIS（595），此时已得到肯定结论，之后纳入的研究均跨过传统界值，并在纳入第7项研究时超过TSA界值，进一步证实该结局指标合并结果可信。

图10 间歇充气加压联合低分子肝素组与低分子肝素组深静脉血栓形成发生率的试验序贯分析

2.5.1.3 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组 2组深静脉血栓形成发生率比较的TSA结果如图11所示：累积Z值在纳入第3个研究时即穿过了传统界值和TSA界值，并达到RIS（278），之后纳入的研究均跨过传统界值和TSA界值且达到RIS，进一步肯定了结论并证实该结局指标合并结果可信。

图11 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组深静脉血栓形成发生率的试验序贯分析

2.5.2 肺栓塞发生率 对间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组，2组肺栓塞发生率的TSA结果如图12所示：TSA结果：在纳入第2项研究时累积Z值在纳入第2个研究后即穿过了传统界值和TSA界值，并达到RIS（259），之后纳入的研究均跨过传统界值和TSA界值且达到RIS，证实该结局指标合并结果可信。

图12 间歇充气加压联合低分子肝素组与间歇充气加压组肺栓塞发生率的试验序贯分析

3 讨论

3.1 间歇充气加压联合低分子肝素预防静脉血栓栓塞症的效果 间歇充气加压的工作原理是利用气压囊对肢体从末端至躯干中心规律性地充气放气顺序压迫，促进静脉血液与淋巴的回流，并把代谢物质挤到主循环里清除掉，改善内环境，从而达到治疗目的[27]。间歇充气加压可通过2种机制发挥作用：（1）激发纤溶系统活性，即减少纤溶酶原激活物抑制剂-1的生成，增加内源性纤溶活性，从而达到防止患者血液凝集的目的；（2）增加血管内皮细胞应切力，增加一氧化氮合成酶的合成，一氧化氮从内皮细胞释放，起扩张血管，促进血液流动的作用[28]。低分子肝素其主要药理作用是刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，继而对血栓溶解起间接协同作用[29]，研究表明恰当使用低分子肝素还可调节患者血小板功能[30]。本次Meta分析结果显示，相较于常规护理、单独使用间歇充气加压或低分子肝素、使用其他药物或预防方法，间歇充气加压联合低分子肝素能有效降低患者深静脉血栓形成的发生率；与单独用间歇充气加压相比，间歇充气加压联合低分子肝素能降低患者肺栓塞发生率。但间歇充气加压联合低分子肝素与单独用低分子肝素相比，能否有效降低患者肺栓塞发生率，尚需要开展高质量研究加以证实。此外，所纳入的部分文献还采用了间歇充气加压联合利伐沙班或梯度压力袜等措施，鉴于仅有个别研究进行试验比较，所以未进行合并。这几项研究表现出预防静脉血栓栓塞症的良好效果，建议今后开展对其的进一步研究。

3.2 间歇充气加压联合低分子肝素在临床中应用的问题 由于间歇充气加压需要外部电源支持，一定程度限制了患者活动范围，且设备在工作时会产生噪音，影响患者休息，因此患者的治疗依从性较差。在Silbersack研究中，有27%的患者在试验未结束时就停止使用间歇充气加压[26]。患者依从性不足，会导致间歇充气加压实施有效性下降，不利于静脉血栓栓塞症的预防。为此，未来研究可深入分析患者依从性下降的原因，为提高间歇充气加压使用率提供思路。关于间歇充气加压的使用时间和频次也尚无结论：Edwards、Eisele等的研究表明，间歇充气加压每日使用时间长度并不影响预防静脉血栓栓塞症的效果[17-18]。但也有研究认为 2次/d、40 min/次的方法，可显著降低静脉血栓栓塞症的发生率[31]。目前针对间歇充气加压治疗时间和频次的选择的研究多为描述性，证据等级薄弱。间歇充气加压联合低分子肝素在应用过程中也会对人体产生不利影响，例如出血。在Song等[23]、时代[21]的研究中，间歇充气加压联合低分子肝素组出血发生率远高于对照组，考虑出血是使用低分子肝素带来的不利影响。由于本Meta分析出血发生率这一指标纳入文献过少，不能提供可靠证据。针对以上问题，尚需进一步开展大样本、高质量随机对照试验进行研究。

3.3 局限性 本研究未对小语种的文献进行系统检索，可能会对结果造成偏倚。所纳入的23篇文章的总体质量中等，且有某些研究的对照组干预措施不同存在异质性无法将数据合并进行Meta分析；漏斗图提示有发表偏倚的可能；针对出血发生率这一指标，敏感性分析显示合并结果并不稳健。因此对此次分析结果应持慎重态度，并期待更多高质量、大样本的临床随机对照试验的开展。此外，本次Meta分析未针对患者人群、干预时间进行亚组分析，在以后的研究中可以针对此方面进一步分析，为临床实践提供更多证据。

4 结论

本研究显示间歇充气加压联合低分子肝素与常规护理、单用间歇充气加压或低分子肝素、其他干预措施相比，能有效降低患者静脉血栓栓塞症的发生率，但也有增加患者出血的危险。针对间歇充气加压联合低分子肝素与单用低分子肝素相比是否能降低肺栓塞发生率，还需进一步研究。且在临床实践过程中，存在间歇充气加压使用时间和频次尚无定论、患者的使用依从性较差等问题。建议在临床推广过程中，可参照许建芬等[32]成立专业深静脉血栓管理组，制定标准化的护理与治疗方案以保障其有效性与安全性；并期待进一步开展高质量、多中心、大样本的随机对照试验,为其具体应用提供进一步证据指导。

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[本文编辑：陈伶俐 王 影]

Effects of Intermittent Pneumatic Compression Combined with Low Molecular Weight Heparin on Prevention of Deep Venous Thrombosis:A Meta-analysis with Trial Sequential Analysis

ZHANG Li1,WANG Ying2,YU Zi-qiao1,CHEN Zhi-qiang1,LI Pei-pei1
(1.School of Graduate,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.Dept.of Nursing Administration,Tianjin First Centre Hospital,Tianjin 300192,China)

ObjectiveTo systematically assess the effects of intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin on the prevention of deep venous thrombosis in inpatients.MethodsA computerized search in PubMed,EMBASE,Web of Science,CENTRAL,CNKI,WanFang and VIP was performed for relevant randomized trials(RCTs)focusing the effects of intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin on the prevention of deep venous thrombosis in inpatients.Methodological quality of all eligible studies was assessed accordingly by two independent investigators.Then,meta-analysis and trial sequential analysis were performed by using RevMan 5.3 and TSA software,respectively.ResultsTotally 23 RCTs including 5,257 participants were concluded into the Meta-analysis.Meta-analysis results suggested that when compared to routine nursing,low molecular weight heparin or intermittent pneumatic compression,intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin was conducive to reducing the incidence rates of deep venous thrombosis（RR=0.16,95%CI：0.06～0.41,P＜0.001）,（RR=0.32,95%CI：0.22～0.46,P＜0.001）,（RR=0.37,95%CI：0.25～0.53,P＜0.001）and pulmonary embolism（RR=0.16,95%CI：0.06～0.47，P＜0.001）,but it may increase the incidence of adverse reactions such as bleeding（RR=5.97,95%CI：1.75～20.40,P=0.004）.Intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin,when compared with use low molecular weight heparin alone,did not reduce the incidence of PE（RR=0.72,95%CI：0.16～3.18,P=0.67）.Meanwhile,sensitivity analysis and TSA confirmed the robustness of all pooled results.ConclusionIntermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin is effective for preventing deep venous thrombosis and pulmonary embolism in inpatients,and could be promoted clinically,but the occurrence of complications such as bleeding should be noted.

intermittent pneumatic compression;low molecular weight heparin;venous thrombus embolism;Meta-analysis;trials sequential analysis

R47

A

10.16460/j.issn1008-9969.2017.10.017

2016-12-19

2011年国家临床重点专科建设项目（2011873）

张 丽（1991-），女，山东聊城人，本科学历，硕士研究生在读。

王 莹（1969-），女，天津人，本科学历，主任护师。