中药治疗化疗所致周围神经病变的效果

李元青，孙红，薛冬，李占东，许轶琛，王薇，李萍萍

中药治疗化疗所致周围神经病变的效果

李元青，孙红，薛冬，李占东，许轶琛，王薇，李萍萍

目的 观察中药减轻化疗所致周围神经病变及提高患者生活质量的疗效。方法 2013年4月至2014年12月，56例患者盲法随机均分为对照组和干预组，干预组采用黄芪桂枝五物汤合身痛逐瘀汤加减颗粒剂，对照组采用安慰颗粒剂，共治疗1个月。治疗前、治疗后4周、治疗后8周、治疗后12周，采用数字分级量表(NRS)评定其主要症状严重程度，采用美国国立癌症研究所常见不良反应事件术语评价标准(NCI-CTCAE)4.0版评估周围神经毒性分级，采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量量表(EORTC QLQ-C30)评估生活质量。结果 治疗后8周和12周，干预组NRS评分较对照组明显改善(F＞9.518,p＜0.01)，NCI-CTCAE分级提高(Z＞3.887,p＜0.05)；治疗后12周，EORTC QLQ-C30疲乏评分明显下降(t=-2.971,p＜0.01)。结论 中药能改善化疗所致周围神经病变的症状，降低神经毒性分级，对生活质量的改善可能有些帮助。

周围神经病变；化学疗法；中药；黄芪桂枝五物汤；身痛逐瘀汤

化疗所致外周神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是化疗药物引起的最常见、具有潜在致残性的不良反应之一，常见于紫杉类、长春碱类、铂类及蛋白酶体抑制剂硼替佐米、沙利度胺等药物，发病率取决于化疗药物的类型、剂量及治疗时间[1]。临床表现为肢体末端感觉减退、感觉异常或神经病理性疼痛，少数伴外周运动神经功能受损可也见肢体远端无力，症状可能发生在化疗过程中，也可在停止化疗后数月加重[2]。

CIPN的发生可能导致化疗减量、延迟甚至中止，而症状可能会持续很长时间[3]。这些症状与肿瘤患者发生疲劳不适、心理困扰及日常生活能力和生活满意度密切相关，故会严重影响肿瘤患者的生活质量[4-6]。目前对CIPN没有标准的预防和治疗方案，虽然一些作用于中枢神经系统的药物，如三环类抗抑郁药阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、奥卡西平，及抗惊厥药加巴喷丁等，对改善疼痛等症状可能有一些治疗效果，但这些药物常有疲劳、困倦、口干、眩晕、恶心、便秘等不良反应，而且在大样本随机对照临床研究中结果无法复制，没有足够证据证实这些药物对CIPN的疗效[7-8]。钙镁合剂、谷胱甘肽、神经妥乐平等防治CIPN的疗效和安全性也有待进一步证实[9-10]。已有研究显示，维生素类不能有效预防CIPN的发生，但可减轻感觉神经毒性症状[11-12]。

中药治疗已证实能够改善糖尿病相关神经病变患者的症状，其多靶点切入的特点在理论上可弥补西医治疗上的困境，也有不少的研究显示在CIPN的防治中有一定疗效。本研究评价加味黄芪桂枝五物汤颗粒剂对CIPN的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案通过伦理审察后，收集2013年4月至2014年12月在北京肿瘤医院门诊和住院的恶性肿瘤患者，化疗后出现与之相关的周围神经病变临床症状，符合纳入标准的CIPN患者为研究对象。

目前CIPN尚无明确诊断标准，依据美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准(National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE)4.0版，出现与化疗相关的手足麻木、刺痛、烧灼感、感觉过敏，或四肢无力等感觉和运动功能异常，排除其他导致周围神经病变的疾病或干扰因素，即可确定CIPN诊断。

纳入标准：①病理学证据证实为恶性肿瘤并经化疗后出现周围神经病变；②年龄18～75岁，语言表达及认知能力正常；③周围神经病变相关症状数字分级量表(Numerical Rating Scale,NRS)评分≥4分；④重要脏器功能正常，东部肿瘤协作组体能状况评分体力状况(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)评分 0～2分；⑤预计生存期≥3个月；⑥自愿签署知情同意书。

排除标准：①原有神经系统疾病；②正在接受其他可能引起神经系统症状的药物治疗；③有脑转移或脊髓压迫所致肢体症状；④有其他病因导致的周围神经病变，如代谢性疾病、长期酗酒等；⑤认知能力丧失或精神异常的精神病患者；⑥接受任何可疑有效的药物，如三环类抗抑郁药或抗惊厥药治疗。

1.2 方法

1.2.1 样本量计算

根据两样本均数比较所需样本量的估计公式，参照文献及预实验结果，取抽样误差δ=0.9，标准差σ=0.7，Ⅰ类错误显著性水平α=0.05，Ⅱ类错误显著性水平β=0.10，并允许10%的脱落率，代入公式

计算所得最小样本量为56～60例。

1.2.2 试验分组

符合纳入标准的病例按化疗方案及疗程随机分为干预组和对照组，其中，引起CIPN的化疗药物包括长春碱类、紫衫类和铂类。入组编号表的保留、中药及安慰剂的发放由不参与临床试验的第三方完成，研究者和受试者均不知晓入组情况。

充分告知患者本研究的可能受益及不良反应，患者签署知情同意书。

1.2.3 试验方法

试验药物均制备颗粒剂型。干预组予加味黄芪桂枝五物汤颗粒剂，由黄芪桂枝五物汤合身痛逐瘀汤加减而成(黄芪、桂枝、白芍、生姜、红花等)；对照组按中药颗粒的性味以苦味剂及糊精成分配制，制成颗粒剂。两组颗粒剂外包装相同，每个包装含药物10 g。所有颗粒剂均委托北京康仁堂药业有限公司制备。每次10 g，每天2次，共1个月，随访2个月。

分别在治疗前、治疗后4周、治疗后8周、治疗后12周，在就诊时或通过电话进行访视。每次访视时进行相关检查、采集病例资料、填写量表。记录每次随访情况，脱落病例剔除，失访及退出研究的病例进行意向性分析。

1.3 观察指标

1.3.1 神经毒性分级

采用NCI-CTCAE 4.0版关于CIPN一般毒性评定标准量表，将周围神经障碍分为5级。

1.3.2 NRS

采用数字0～10评估症状严重程度，其中0代表没有症状，10代表可以想象最严重症状。

1.3.3 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-30,EORTC QLQ-C30)

该量表由患者自评。共30个项目，包括5个功能量表领域，3个症状量表和6个症状单项领域，以及1个总体健康状况领域，分析时每个领域作为一个独立变量。为了使得各领域评分能互相比较，采用极差化方法将粗分转化为0～100的标准化得分。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件建立数据库及统计分析。计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，重复测量设计采用方差分析，等级资料采用秩和检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 病例特征

共入组56例，28例入干预组，28例对照组。两组一般资料无显著性差异(P＞0.05)。见表1。所有病例完成试验，无脱落和失访。

2.2 NRS

入组患者CIPN相关症状以麻木最常见(56/56)，其次为疼痛(13/56)和/或针刺感(13/56)，部分患者伴远端肢体无力(12/56)和肢末冰凉感(9/56)。以肢体麻木症状为基础进行NRS评估。

Box协方差矩阵齐性检验P=0.082，符合重复测量方差分析条件。分析显示，时间效应显著(F=46.271,p＜0.001)，时间与干预之间存在交互效应(F=25.695,p＜0.001)。进一步行主效应单变量方差分析，治疗前和治疗后4周，两组NRS评分无显著性差异(P＞0.05)；治疗后8周和12周，两组间有非常显著性差异(p＜0.01)。见表2。

2.3 NCI-CTCAE

治疗前和治疗后4周，两组间的NCI-CTCAE分级无显著性差异(P＞0.05)；治疗后8周和12周，两组间有显著性差异(p＜0.05)。见表3。

表1 两组一般资料比较(n)

表2 两组治疗前后NRS评分比较

表3 两组治疗前后NCI-CTCAE分级比较(n)

2.4 EORTC QLQ-C30

治疗12周后，除角色功能外，干预组各项功能评分均有高于对照组的趋势，但无显著性差异(P＞0.05)。干预组各症状评分均有低于对照组的趋势，但只有疲乏有非常显著性差异(p＜0.01)。总健康状况评分两组间无显著性差异(P＞0.05)。见表4。

表4 治疗后12周两组EORTC QLQ-C30评分比较

2.5 不良反应

本研究所有病例未出现任何不良反应。

3 讨论

由于多种机制参与CIPN的发生，防治CIPN的多项临床研究多未取得理想结果[13]。中药治疗是临床常用治疗手段，对周围神经损伤有一定疗效，这可能与其神经保护和神经再生等多种途径发挥作用有关[14]。

根据CIPN的临床特点，本病的基本病机为化疗药毒侵袭，经络气血不通，伤及人体阳气，痰凝血瘀，气血不能达于四末，宗筋失养。早期四肢麻木、感觉异常、感觉减退，甚则疼痛，可归于痹症、不仁；后期肢体运动障碍及肌肉萎缩，属于痿症。以通阳行痹、活血通络、补益气血、化痰祛湿为治则。目前治疗本病的主要中医治法包括益气、温阳、活血、通络中药和针刺治疗等，临床多选用当归四逆汤、黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤等加减。国内外对针灸治疗的系统研究显示[15]，针灸治疗对CIPN的症状有改善作用。

目前中药治疗CIPN的研究包括单味中药、中药提取物以及中药复方。一些单味中药，如菖蒲根茎、鼠尾草提取物，可以减轻CIPN的某些症状[16-17]。许多中药复方治疗多采用外治法，但系统研究数据少，采用的评价方法不够科学[18-19]。

补阳还五汤口服并联合弥可保加中药熏蒸，对防治奥沙利铂的外周神经毒性有一定疗效[20-21]；该方联合针刺治疗也可以改善症状[22]。动物实验和临床研究显示[23-25]，牛车地黄丸能防治奥沙利铂或紫杉醇引起的周围神经病变，并且对化疗的反应率没有不良影响。非对照研究显示，桂枝加术附汤颗粒剂用于转移性结直肠癌患者CIPN有效率45.5%[26]。当归四逆汤、温经汤也显示了一定疗效[27-28]。

本科以“中医肿瘤症状控制”学术思想为指导，总结临床经验，以黄芪桂枝五物汤和身痛逐瘀汤为基础加味治疗CIPN。黄芪桂枝五物汤始载于张仲景《金匮要略》[29]，主治“阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外症身体不仁”之血痹症。其主症“不仁”与CIPN主要症状麻木相合。目前已有一些临床研究以该方加减或联合针灸防治CIPN，能在一定程度上降低化疗药的神经毒性反应[30-31]。身痛逐瘀汤出自王清任《医林改错》[32]，能活血祛瘀、理气行滞、通络止痛。研究表明，该方能改善神经病理性疼痛[33]，可减轻CIPN所致疼痛及针刺感。

本研究显示，大多数CIPN患者的症状表现为麻木及感觉异常，其他症状包括疼痛、针刺感、四肢远端发冷及乏力等。加味黄芪桂枝五物汤治疗后8周以上，能改善患者的主要症状及神经毒性，并有可能提高患者生活质量。

本组患者干预后疲劳症状明显改善，其他症状虽也有所改善，但与对照组无显著性差异。这可能是由于样本量不足、纳入了不同类型癌症患者、不同化疗药物导致CIPN机理可能存在差异、EORTC QLQ-C30对于评估CIPN患者的生活质量可能不够敏感，如改用其他辅助量表，如EORTC QLQ-CIPN20可能更有特异性。

总之，本研究表明，中药加味黄芪桂枝五物汤可以改善CIPN患者的临床症状，尤其是感觉症状，在停药后仍能维持较长时间，且呈持续改善趋势。目前研究结果尚不能证实中药治疗能够改善CIPN患者的生活质量，但对某些症状有明显的改善作用。此外，中药治疗安全，没有发现任何不良反应。

进一步研究需要扩大样本量，严格选择单病种及化疗药物，并选择更有特异性的量表来验证。

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Effects of Chinese Medicine on Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy:A Randomized,Double-blind,Placebo-controlled Clinical Trial

LI Yuan-qing,SUN Hong,XUE Dong,LI Zhan-dong,XU Yi-chen,WANG Wei,LI Ping-ping
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Integration of Traditional Chinese Medicine and Western Medicineamp;Geriatric Oncology,Peking University Cancer Hospitalamp;Institute,Beijing 100142,China

LI Ping-ping.E-mail:lppma123@sina.com

Objective To investigate the efficacy of a Chinese Medicine formula on chemotherapy-induced peripheral neuropathy(CIPN).Methods From April,2013 to December,2014,56 patients were randomized blindly to receive granulas of Chinese Medicine of modified Huangqi-Guizhi Wuwu and Shentong-Zhuyu(treatment group,n=28)or placebo(control group,n=28),for a month.They were assessed with Number Rating Scale(NRS)of symptoms of CIPN,National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)version 4.0,and European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-30(EORTC QLQ-C30)before,and four weeks,eight weeks and twelve weeks after treatment.Results The score of NRS(F＞9.518,p＜0.01)and grade of NCI-CTCAE(Z＞3.887,p＜0.05)improved in the treatment group compared with those in the control group eight weeks and twelve weeks after treatment.The scores of EORTC QLQ-C30 also improved twelve weeks after treatment,but only significantly in the symptom of fatigue(t=-2.971,p＜0.01).Conclusion The Chinese Medicine can release the symptoms of CIPN,decrease the grade of neurotoxicity,and may improve the quality of life somewhat.

peripheral neuropathy;chemotherapy;Chinese Medicine;Huangqi-Guizhi-Wuwu Decoction;Shentong-Zhuyu Decoction

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.11.017

R730.6

A

1006-9771(2017)11-1321-05

[本文著录格式] 李元青，孙红，薛冬，等.中药治疗化疗所致周围神经病变的效果[J].中国康复理论与实践,2017,23(11):1321-1325.

CITED AS:Li YQ,Sun H,Xue D,et al.Effects of Chinese Medicine on chemotherapy-induced peripheral neuropathy:a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(11):1321-1325.

北京市中医药科技项目(No.JJ2012-27)。

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京市100142。作者简介：李元青(1975-)，女，汉族，青海西宁市人，博士，主治医师，主要研究方向：老年肿瘤及肿瘤治疗相关不良反应的中西医结合治疗。通讯作者：李萍萍(1951-)，女，汉族，硕士，教授，主任医师，博士生研究生导师，主要研究方向：恶性肿瘤中西医结合治疗及肿瘤症状控制。E-mail:lppma123@sina.com。

2017-03-12

2017-08-14)