奥格列汀杂质合成反应工艺研究

陈 祥,卫 洁,宋成斌,闫培良

(滕州市悟通香料有限责任公司，山东 滕州 277521)

奥格列汀杂质合成反应工艺研究

陈 祥,卫 洁,宋成斌,闫培良

(滕州市悟通香料有限责任公司，山东 滕州 277521)

以2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氢吡喃和3-吡咯烷酮为起始原料在来合成奥格列汀杂质进行研究，摸索奥格列汀杂质合成的工艺路线。

合成； 奥格列汀杂质； 工艺路线

糖尿病是一类代谢性疾病，它的特征是血糖长时间高于标准值。持续高血糖如果未经治疗，可能引发许多并发症。急性并发症包括糖尿病酮酸血症与高渗透压高血糖非酮酸性昏迷；严重的长程并发症则包括心血管疾病、中风、慢性肾脏病、糖尿病足、以及视网膜病变等。糖尿病的成因有二：胰脏无法生产足够的胰岛素，或者是细胞对胰岛素不敏感。 奥格列汀为超长效二肽基肽酶-4抑制剂，每周口服一次即可产生持续的超长效二肽基肽酶-4抑制作用，是一种全新的降低血糖的机制，具有不增加体重、不引起低血糖反应和不引起水肿等优点。体外药效学研究表明，奥格列汀比西格列汀更有效。在蛋白酶测试中显示出高度的选择性。其作用机制是通过抑制体内超长效二肽基肽酶-4对胰高血糖素样肽-1的降解作用，延长胰高血糖素样肽-1的作用时间，从而提高血液中内源性胰高血糖素样肽-1和抑胃肽的浓度，并最终改善血糖控制。自2006年第一种超长效二肽基肽酶-4抑制剂(西格列汀)上市以来，目前世界范围内上市的的超长效二肽基肽酶-4抑制剂已达十几种， 奥格列汀杂质, 分子式：C24H30F2N2O5S , 分子量：496.57 ,结构式:

1 实验方案描述

1.1 2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)的合成

3-吡咯烷酮和二碳酸二叔丁酯合成N-叔丁氧羰基吡咯烷酮, N-叔丁氧羰基吡咯烷酮和三甲胺的丙酮溶液合成季铵化合物,季铵化合物在甲醇钠作用下合成2,6-二氢吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H), 2,6-二氢吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H)和甲基磺酰氯合成2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[N-叔丁氧羰基-3,4-C]吡唑-5(4H)，然后和25%～50%三氟乙酸反应脱除Boc基团合成2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

1.2 2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基四氢吡喃-5-酮的合成

2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氢吡喃和二碳酸二叔丁酯合成2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基二氢吡喃，2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基二氢吡喃通入氯化氢得到2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基-5-氯代四氢吡喃，然后氢氧化钠回流反应合成2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基-5-羟基四氢吡喃。2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基-5-羟基四氢吡喃在氯铬酸吡啶的作用下得到2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基四氢吡喃-5-酮。

1.3 奥格列汀杂质的合成

2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)和2-(2,5-二氟苯基) -3-亚氨基叔丁氧羰基四氢吡喃-5-酮还原氨化反应得到最终产物奥格列汀杂质。

2 实验部分

具体实验步骤如下：

(1)检查3L反应瓶内是否干净干燥，搅拌是否正常。打开瓶口，向瓶中加入100mL 四氢呋喃，打开搅拌，加入42.5g3-吡咯烷酮。然后滴加氢氧化钠、碳酸钠和三乙胺的混合溶液。

(2)打开瓶口，向瓶中慢慢滴入110g二碳酸二叔丁酯。大约滴加2小时滴毕。温控20±5℃(注意用冷槽降温不可超出范围)。

(3)滴毕，保温搅拌30min。保温毕，冷槽降温至10℃，向瓶中慢慢滴入盐酸调节pH值到2。用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后加入石油醚搅洗出现白色固体，抽滤得到N-叔丁氧羰基吡咯烷酮。

(4)将N-叔丁氧羰基吡咯烷酮溶于100mL丙酮溶液中，加入过量的三甲胺丙酮溶液中，加热回流8h， 反应完毕自然冷却至室温。减压蒸除丙酮溶剂,然后冻析抽滤得到季铵化合物。

(5)检查反应装置干燥无水，向装置中加入340g甲醇，打开搅拌，再慢慢加入80g固体甲醇钠 。加毕，慢慢升温至甲醇微回流。

(6)将季铵化合物溶于甲醇，向上述装置中滴加季铵化合物的甲醇溶液中。滴加完毕，回流条件下反应0.5h，反应完毕改回流装置为蒸馏装置，蒸除反应液中大部分甲醇溶剂回用，底液降温至20℃加水水解，然后用二氯甲烷萃取，得到2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

(7)将上述溶液降温至5℃，在此温度下滴加甲基磺酰氯，滴加完毕搅拌反应1h,然后慢慢滴加蒸馏水，滴加过程控温在20℃以下，继续滴加25%～50%三氟乙酸脱除Boc，然后静置分出有机相，把反应瓶改为脱出装置，常压脱出溶剂。脱溶剂后降温冻析，得到2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)。

(8)向瓶中加入100mL 四氢呋喃，打开搅拌，加入42.5g2-(2,5-二氟苯基) -3-氨基二氢吡喃。然后滴加氢氧化钠、碳酸钠和三乙胺的混合溶液。

(9)打开瓶口，向瓶中慢慢滴入110g二碳酸二叔丁酯。大约滴加2小时滴毕。温控20±5℃(注意用冷槽降温不可超出范围)。

(10)滴毕，保温搅拌30min。保温毕，冷槽降温至10℃，向瓶中慢慢滴入盐酸调节pH值到2。用乙酸乙酯萃取，有机相混合，在10℃条件下向反映液中通入氯化氢气体，通毕，继续搅拌反应0.5h。反应完毕加入30%氢氧化钠溶液搅拌升温至回流0.5h,然后降温静置分出有机相。

(11)将PCC溶于二氯甲烷中，将PCC溶液滴加入上步有机相中，滴加完毕继续搅拌反应2h,反应完毕加入少量硅胶,继续搅拌0.5h,然后过滤,滤液使用旋转蒸发仪旋蒸。

(12)将上述旋蒸液和2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)混合,加入氰基硼氢钠至反应液中，搅拌反应3h,然后使用二氯甲烷萃取,有机相旋转蒸发得到奥格列汀杂质30g,收率70.8%。

3 结论

通过以上方法合成奥格列汀杂质，收率相比其他文献合成方法要高，对奥格列汀中间体合成研究和合成优化具有理论意义和研究价值。

[1] 苏佳鹏， 史文强 ， 范为正 ，等，MK-3102关键中间体的合成工艺改进[J].广州化工，2016，44(15): :101-103.

[2] Hadjibabaie M,Gholami K, Khalili H， et al.Comparative efficacy and safety of atorvastatin, simvastatin and lovastatin in the management of dyslipidemic Type 2 diabetic patients [J].Therap, 2006(6):759-764.

[3] Biftu T ， Sinha-Roy R， Chen P,et al. omarigliptin(MK-3102):a novel long-acting DPP4 inhibitor for once-wekly treatment of type 2 diabetic patients[J].J Med Chem , 2014 , 57 (8):3205-3212.

[4] 薛培凤.中西医药治疗糖尿病研究进展[J].内蒙古医学院学报，2006,27(3):227-230.

[5] 宋启煌，王飞镝.精细化工工艺学[M].3版.北京：化学工业出版社， 2013.

[6] 谭天恩，窦 梅， 周明华.化工原理[M].3版.北京：化工出版社，2009.

(本文文献格式：陈祥,卫洁,宋成斌，等.奥格列汀杂质合成反应工艺研究[J].山东化工，2017，46(20)：38,41.)

2017-08-14

TQ460.4

A

1008-021X(2017)20-0038-01