膀胱淋巴上皮瘤样癌2例并文献复习

范大铬，黄海建，吴春林

膀胱淋巴上皮瘤样癌2例并文献复习

范大铬1，黄海建2，吴春林1

目的探讨膀胱淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)的临床病理特点、诊断及鉴别诊断。方法对2例膀胱LELC进行形态学及免疫组化结果观察，并复习相关文献。结果2例肿瘤最大径4.5～6 cm。镜下2例形态学表现相似，主要由大量合包体样细胞和背景多量淋巴细胞、浆细胞组成，瘤细胞呈巢状、片状、结节样排列，细胞异型明显，核圆形、卵圆形，呈空泡状，胞质丰富，略呈嗜酸性，可见明显小红核仁，可见核分裂象，间质见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，伴淋巴滤泡形成，部分区域见大量嗜酸性粒细胞，部分区域肿瘤细胞较密集，炎症细胞稀少，浸润性生长，侵及膀胱肌层或浆膜层。免疫表型：例1肿瘤细胞CK、p53均阳性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均阴性。例2肿瘤细胞CK、CK(H)、p63均阳性，CK20、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均阴性。结论膀胱LELC是一种罕见的膀胱变异性尿路上皮癌，治疗以手术切除和化疗为主，预后较好。

膀胱肿瘤；淋巴上皮瘤样癌；EB病毒；免疫组织化学

淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是一种伴有淋巴细胞间质的未分化癌，主要发生于鼻咽部，其次还可发生于胸腺、胃、涎腺、肺、甲状腺、肝等部位[1-3]，膀胱LELC罕见。本文报道2例膀胱LELC，探讨其临床病理特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断，旨在提高认识水平。

1 材料与方法

1.1临床资料收集福建省立医院病理科2008～2016年诊断的2例膀胱LELC。例1男性，73岁。因间歇无痛性全程肉眼血尿2个月伴血块，于2014年9月24日入院。外院泌尿系彩超示膀胱实质性占位伴右肾积水，左肾囊肿，前列腺钙化灶。CTU提示：(1)膀胱底部右侧输尿管开口处占位，考虑膀胱癌可能性大，并侵犯外膜，伴右侧肾盂输尿管轻度扩张及积水；(2)左侧肾囊肿；(3)前列腺钙化。既往高血压5年。实验室检查：血红蛋白119 g/L，肿瘤标志物正常。例2男性，84岁。因间歇肉眼血尿10天，于2015年10月21日入院。腹部CT示膀胱右侧壁局部增厚。泌尿系CTU示膀胱右侧壁不规则增厚(厚约1.4 cm)，考虑恶性肿瘤。既往高血压10年，前列腺增生电切术后10年，糖尿病6年。实验室检查：血红蛋白101 g/L，葡萄唐9.30 mmol/L。肿瘤标志物正常。

1.2方法切除标本均经10%中性福尔马林固定24 h以上，常规脱水、石蜡包埋、4 μm厚切片，行常规HE染色和免疫组化EnVision法染色，镜下观察。所用一抗包括CK、CK(H)、p63、CK7、CK20、p53、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2、Ki-67、CD20、CD3，一抗和EnVision试剂盒均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1病理检查眼观：例1结节状组织一块，大小6 cm×3 cm×2.5 cm，未见明显包膜，切面灰白色，质韧。例2不规则组织一块，大小6 cm×5 cm×2 cm，未见包膜，切开见一瘤结，大小4.5 cm×3.5 cm×2 cm，切面灰白色，质中，鱼肉样，界不清。镜检：2例肿瘤形态表现相似，主要由大量合包体样细胞和背景多量淋巴细胞、浆细胞组成，肿瘤细胞呈巢状、片状、结节样排列，浸润肌层，并可见神经侵犯(图1)，肿瘤细胞异型明显，胞核圆形、卵圆形，呈空泡状，胞质丰富，略呈嗜酸性，可见明显小红核仁，可见核分裂象(图2)，间质见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，伴淋巴滤泡形成(图3)，部分区域见大量嗜酸性粒细胞，部分区域炎症细胞稀少，以肿瘤细胞为主。例1肿瘤细胞浸润肌层，例2肿瘤细胞侵及浆膜层。

2.2免疫表型例1肿瘤细胞CK、p53均阳性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均阴性，Ki-67增殖指数为30%。例2肿瘤细胞CK、CK(H)(图4)、p63(图5)均阳性，CK20、EBER(图6)、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均阴性，Ki-67增殖指数为50%。

3 讨论

3.1概述膀胱LELC属于膀胱尿路上皮癌的少见变异亚型，最早于1991年由Zukerberg等[4]报道。在泌尿系统恶性上皮性肿瘤中LELC的发病率为0.4%～1.3%[4-5]。临床以男性患者多见(男女比为10 ∶3)，常见于老人，范围44～90岁，平均69岁，大部分患者有血尿症状，诊断时常已达T2～T3期[6]。本组2例患者年龄分别为73岁及84岁，均以出现肉眼血尿症状就诊。文献报道[7]炎症反应引起的肉眼血尿及尿频症状有助于早期发现肿瘤。鼻咽部、胃、涎腺、肺、胸腺LELC与EB病毒(EBV)感染密切相关。鼻咽外的LELC发病机制、生物学及流行病学知之甚少[8]。Haga等[9]发现鼻咽部等与外界相通的LELC中EBER常呈阳性，但膀胱等内脏器官发生的LELC中EBER常呈阴性。本组2例患者临床检查鼻咽部未见异常，实验室检查EBV阴性。

①②③④⑤⑥

图1高倍镜下肿瘤细胞侵犯神经组织，间质炎症细胞明显，大量嗜酸性粒细胞浸润图2高倍镜下肿瘤细胞呈合体细胞样，细胞核空泡状，核仁明显，间质见淋巴细胞浸润，可见核分裂象图3中倍镜下见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，伴淋巴滤泡形成图4肿瘤细胞胞质、胞膜CK(H)强阳性，EnVision法图5肿瘤细胞核p63强阳性，EnVision法图6肿瘤细胞EBER阴性，EnVision法

3.2诊断膀胱LELC属于尿路上皮癌的特殊变异亚型，LELC的诊断主要依赖于病理组织学及免疫表型。(1)病理学特征：肿瘤大体呈实性，常位于膀胱顶部、后壁或三角区，表现为无蒂的生长方式。镜下肿瘤细胞有两种生长模式，最常见的是肿瘤细胞呈巢状、片状排列，另一种是肿瘤细胞呈散在单个或簇状分布，瘤细胞稀疏，类似于淋巴瘤。本组2例均为第一种模式。两种模式的肿瘤细胞特征相似，瘤细胞大、空泡状，合体细胞样，可见明显核仁，细胞界不清，胞质丰富，嗜酸性，可见核分裂象；间质细胞见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，幷可有组织细胞浸润，偶见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。LELC常混合其它类型尿路上皮癌。Amin等[10]依据肿瘤细胞所占肿瘤整体的百分比分成单纯型(100%)、优势型(肿瘤细胞50%～99%)，局灶型(肿瘤细胞<50%)，其中优势型及局灶型常混合典型尿路上皮癌、鳞状细胞癌及腺癌等成分。(2)免疫表型：肿瘤细胞CKpan、CK7、CK8、p63、GATA3均阳性，此外文献报道[11]在多形区域β-catenin胞质阳性，但是无特征性，β-catenin阳性定位于细胞核，参与Wnt信号通路。EBER原位杂交检测多数呈阴性，CK20罕见阳性。(3)分子遗传学：LELC和EBV感染有关，部分病例与肿瘤细胞的微卫星不稳定有关，本组2例EBER阴性，微卫星不稳定蛋白阴性，提示本组与这2个潜在的肿瘤发生机制可能无关。文献报道[12]低级别肿瘤经过RAS-MAPK基因的激活，高级别肿瘤是TP53肿瘤抑制基因的异位和突变及视网膜母细胞瘤(RB-1)基因途径，但是不能预测肿瘤复发风险和预后。

3.3鉴别诊断膀胱LELC需与以下肿瘤鉴别：(1)淋巴瘤：LELC肿瘤细胞稀疏时，间质伴有较多反应性炎症细胞，易误诊为淋巴瘤，后者大体呈灰白色、鱼肉状，病理学上瘤细胞常呈结节样、成片、弥漫性生长，失黏附性，细胞核扭曲，瘤细胞不呈巢状分布。免疫组化标记瘤细胞表达CD45、CD3或CD20等淋巴细胞标记，不表达CK、p63等上皮标志物，可资鉴别。(2)其它类型尿路上皮癌(淋巴细胞样和浆细胞样尿路上皮癌、鳞状细胞癌)：指肿瘤细胞呈小淋巴细胞样或浆细胞样，具有一定的形态学特征，无LELC大量的淋巴细胞背景，与EBV感染无关。LELC细胞呈合体细胞样，细胞核空泡状，核仁突出、明显，免疫组化标记表达CK7、CK8、p63、GATA3，CK20罕见表达。低分化鳞状细胞癌大体呈灰白色、质脆，镜下肿瘤细胞呈巢、片状排列，细胞异型明显，核可呈空泡状，可见核仁，间质炎症细胞稀少，大部分为淋巴浆细胞，免疫组化标记CK7、GATA3均阴性，可资鉴别。(3)大细胞神经内分泌癌：大体呈灰白色，质实，镜下肿瘤细胞大，呈巢状，可见器官样排列，细胞核呈空泡状，间质炎症细胞少，免疫组化染色显示肿瘤细胞明确表达神经内分泌标志物，如CD56、CgA、Syn及NSE等均阳性，一般2个及以上阳性，可资鉴别。(4)转移性LELC：结合病史及EBER表达情况可进一步鉴别。

3.4治疗及预后目前膀胱LELC无标准的治疗方法，主要采用手术切除后辅以放、化疗。手术方法有：经尿道肿瘤切除、膀胱部分切除、根治性膀胱切除。LELC呈高浸润性，80%浸润肌层[5-13]，但淋巴结转移少见，仅10%～20%的病例发生[13]。LELC预后不良，也有报道认为与类型有关，单纯型、优势型对放、化疗敏感而存活率高，存活率分别为93%、93%和0[14-15]。此外Serrano等[16]学者总结50例膀胱LELC，也发现单纯型与优势型预后较好，而局灶型预后较差，预后生存率与合并的尿路上皮癌类型、分化程度及分期有关。但也有学者认为三种亚型的预后与传统尿路上皮癌相似[7]。本组2例病理学上表现为实性片状生长模式，按照Amin等[10]提出的分型标准，应该归类为单纯型。本组例1采用膀胱部分切除+辅助化疗，例2采用膀胱部分切除，未行化疗，2例随访至今，患者均无瘤存活，提示患者预后较好。

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1001-7399(2017)10-1153-03

时间：2017-10-23 13:30 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.024.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.024

接受日期：2017-04-12

1福建医科大学附属第二医院病理科，泉州 362000

2福建医科大学省立临床医学院/福建省立医院病理科，福州 350001

范大铬，男，医师。Tel: (0595)22781079，E-mail: fjpathologyfdg@163.com

黄海建，男，硕士，主治医师，通讯作者。Tel: (0591)87557768-9099，E-mail: huanghaijian2008@sina.com