糖尿病伴发心律失常机制的研究进展

邵芳芳+郭润民+梁伟钧

【摘要】 流行病学研究发现，至少70%以上的糖尿病患者死于心血管并发症，是非糖尿病患者心血管系统疾病病死率的2～3倍。糖尿病是心血管疾病的主要原因，導致大动脉和冠状动脉粥样硬化加重动脉粥样硬化的多种心血管并发症。越来越多的证据表明糖尿病也会增加心律失常的风险，这涉及到异常动作电位的传导和复极，由一个复杂的异常离子通道和电生理重构叠加在一起构成的自主神经失调的心肌病。本文章概述了糖尿病伴发心律失常病理生理机制的研究现状。

【关键词】 心律失常； 糖尿病； 心肌纤维化

【Abstract】 Epidemiological studies have found that at least 70% of diabetics die from cardiovascular complications， its 2-3 times as much as that mortality of cardiovascular system diseases in non-diabetic patients.Diabetes is the major cause of cardiovascular disease， accounting for the aorta and coronary atherosclerosis aggravate atherosclerosis a variety of cardiovascular complications.An increasing body of evidence suggests that diabetes may also increases the risk of arrhythmia，this involves the conduction and abnormal action potential，due to a complex and abnormal ion channels and superposition of electrophysiological remodeling together constitute the autonomic nerve disorder of cardiomyopathy.This article outlined the research status about diabetes accompanying pathophysiological mechanism of arrhythmia.

【Key words】 Arrhythmia； Diabetes； Myocardial fibrosis

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.28.039

糖尿病是世界公认的心血管危险因素之一，与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关[1]。其中严重心律失常和心力衰竭占一半以上，是致死的主要原因。心律失常是糖尿病心血管并发症的常见临床表现，而且也与行起搏器治疗的糖尿病患者起搏器的起搏阈值改变有着密切的联系[2]。起搏阈值与局部心肌损伤、水肿、坏死及纤维化有关，而糖代谢异常患者的心肌存在不同程度的缺血性损伤及纤维化，从而可能改变起搏器患者的起搏阈值。

1 糖尿病伴发心律失常的临床表现

2型糖尿病患者中合并心血管疾病的发病率很高，是非糖尿病患者的4倍。在糖尿病晚期，大部分会合并心血管疾病，是晚期糖尿病患者死亡的主要原因之一。虽然冠状动脉疾病和相关的心脏事件是糖尿病心血管并发症的最常见疾病，但是心脏电传导系统也是糖尿病损伤的重要靶点[3-5]。恶性心律失常最容易导致患者心源性猝死，糖尿病患者伴发心律失常最常见的心律失常类型为心动过速，分别为窦性心动过速、房性期前收缩、室性心律失常。

2 糖尿病伴发心律失常的机制之一：心肌细胞膜离子通道的改变与重构

心肌细胞间兴奋的传导主要通过位于闰盘上缝隙连接（gap junction）和紧随其后的钠离子通道激活[6]。每个缝隙连接由两个连接子构成，连接子是缝隙连接蛋白（Cx）的六聚体。缝隙连接表达与功能改变能引起传导异常，容易导致发生折返激动。蛋白激酶C-（PKC-）介导的Cx43的丝氨酸368磷酸化，与缝隙连接的传导减慢关系密切，缝隙连接的去磷酸化能导致解耦联和侧膜化。

糖尿病能引起心脏缝隙连接表达与功能的变化，心脏特异性高表达（peroxisome proliferator-activated receptor γ 1，PPARγ1）转基因小鼠，心脏组织Cx43表达下降，这增加了心肌各向异性（Anisotropy）和折返的发生机率。链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠，心肌组织窦房结Cx40，43 and 45表达显著增多，这与窦房结传导延迟密切关联，Cx45表达增多是极低的单通道电导和传导时间减慢的原因。心房与心室PKCε表达降低引起Cx43磷酸化相应减少，心房Cx43表达下降，然而心室Cx43表达没有改变。此外，胰岛素信号通路障碍能导致传导速度和动作电位传导均减慢。

3 糖尿病伴发心律失常的机制之一：信号通路的异常

糖尿病患者持续性房颤等心律失常的发生与糖基化终产物受体（rceptor of advanced glycation endproducts，RAGEs）表达和功能改变紧密联系[7-8]。房颤患者血浆中晚期糖基化终产物（AGEs）及其受体RAGEs水平升高，并且与心房大小正相关，提示AGE-RAGEs信号在心房重构引起心律失常中有重要作用[9]。糖尿病患者血浆可溶性AGE与导管消融后房颤的发作密切相关[10]，二尖瓣病变患者心房组织RAGE表达与纤维化、房性心律失常、二尖瓣狭窄显著相关[11]。endprint

4 糖尿病伴发心律失常的机制之一：折返机制

常见的致心律失常的机制是折返机制，这发生在动作电位不能扑灭本身电位并且从折返中激活一个地区，从而产生异常的传导和复极[12]。研究表明，折返需要三个条件：（1）传导速度（CV），必须有足够慢的速度，在动作电位（AP）波到达组织前依然兴奋组织；（2）单向传导阻滞，必须防止波碰撞时自动熄性；（3）具有一个可以让动作电位循环的闭合环[13]。这不一定是结构缺陷，但可以是一个具有功能的核心组织，可能从异常的活动中产生动态[14-15]。复极异常可导致提前或延迟除极，其启动触发活动时，它们的大小可以大到足以达到钠通道激活阈电位，还可以促进单向传导阻滞和折返。糖尿病、心律失常可能是由于以下的机制，心肌缺血介导的传导异常或者离子通道功能障碍[16]，增加了肾上腺素的释放和钙超载[17]。这些异常叠加后的心肌病，其结构的变化也导致心律失常。心外畸形，例如神经通路重建，可以进一步促进心律失常。室性心律失常不仅被认为是2型糖尿病患者中心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的原因，也被认为是年轻健康成人中1型糖尿病患者SCD的原因。

5 糖尿病伴发心律失常的机制之一：心室复极异常

心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，糖尿病几乎是动脉粥样硬化和冠心病的同义词。糖尿病患者的高发病率不可避免地导致冠状动脉粥样硬化性心脏病的室性心律失常和SCD的发生率高。虽然室性心律失常、心脏性猝死和糖尿病之间这种密切的关系不仅与糖尿病患者冠状动脉疾病的程度相关，而且与自主神经病变、微血管病变、心室结构等有关。

心室复极异常引起QTc间期延长，与室性心律失常高风险有关系的。有几项研究显示，糖尿病患者明显QTc间期延长[18]。室性心律失常的另一个强有力的预测，T波电交替（T wave alternans，TWA）的测量，研究了在没有已知的心血管疾病2型糖尿病患者，针对每个患者的血糖状态（糖化血红蛋白水平可反映）。在这项研究中，非典型TWA患者的频率显著高于对照组。在糖尿病组患者，非典型的TWA测量患者的HbA1c水平显著升高，这表明自发的室性心律失常在糖化血红蛋白水平每上升1%与非典型TWA和血糖控制不佳的高13倍风险联系是独立QTc间期相关的高风险。这些研究结果证实了糖尿病心肌的电不稳定性，这与先前的缺血性心脏损害形成了一个潜在的室性心律失常无关。另一方面，自主神经病变在糖尿病心肌交感神经刺激的不平衡结果，这可能会进一步促进这一电不稳定性，诱发致命性心律失常。在这种情况下，糖尿病患者的心脏感觉神经病变间接通过心肌缺血导致室性心律失常和猝死是另一个重要的问题。

6 糖尿病伴发心律失常的机制之一：代谢紊乱引起心肌电生理基质异常

由于糖尿病对于心律失常创造了一个脆弱的心肌，它似乎是参与了这些心律失常的机制。有关学者调查研究在植入心律转复除颤器患者HbA1c水平和室性心律失常的风险是否有关系的回顾性分析，这项研究包括糖尿病患者141例和无糖尿病患者195例，观察HbA1c水平在8%～10%和糖尿病患者中自发的室性心律失常发生率之间有着密切的联系，而不是独立于糖尿病和QT间期延长，说明血糖控制不理想，持续性高血糖对于自发的室性心律失常是高风险。另一项随机前瞻性研究，有关2型糖尿病患者的低血糖发作和室性心律失常之间的联系和记录心血管疾病，在这项研究中30例用胰岛素或磺脲类药物治疗（SU），有一个年龄匹配的对照组12例抗高血糖药物治疗和低血糖风险低与对照组相比，胰岛素和/或SU组低血糖的室性心律失常发生率较低[19]。Pistrosch等[20]进一步分析低血糖为2型糖尿病患者在室性心律失常的触发点，可能会引发室性心律失常。有趣的是胰岛素在正常范围低激素水平、亚临床性的疾病，也与室性心律失常的发生独立相关。虽然这两个研究提供了糖尿病患者低血糖和室性心律失常之间没有因果关系，但是可以推测，低血糖可能会触发室性心律失常与交感神經过度兴奋或QT间期延长。

7 糖尿病伴发心律失常的机制之一：心肌纤维化

心肌纤维化（Myocardial fibrosis）是糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy）的主要发病机制之一，心肌纤维化是病理性心肌重构的重要表现，成纤维细胞被转化生长因子-β（transforming growth factor-β）等生长因子激活，分泌细胞外基质蛋白和异常沉积增加，导致心肌间质网络异常重构、结构发生紊乱[21-23]。进而细胞外基质分泌增加，胶原异常沉积。心肌纤维化引起兴奋传导异常的机制包括：（1）心肌细胞间连接减少，导致轴向阻力增加；（2）成纤维细胞与心肌细胞连接增加，引起膜电容加大[24]。这两种情况均可导致传导速度减慢。

心电的不稳定性、心律失常风险性与心肌代谢的改变直接关联，心肌病NADH增加、蛋白激酶C（protein kinase C）激活、线粒体活性氧产生增加，心钠通道（Nav1.5）表达下降。分子机制为：NADH激活PKCδ通过增强PLD活性，PKCδ调控线粒体活性氧生成和心钠通道，心钠通道下调是PKCδ介导通道磷酸化必须的[25]。弥漫性间质纤维化是糖尿病诱发房颤的重要病理学基础，引起心房内电传导延长。糖尿病患者心率比非糖尿病患者更快，窦房结恢复时间延长，肾上腺受体激动剂能引起糖尿病心律失常。窦房结区域神经分布密度减低，窦房结功能障碍[26]。

综上所述，糖尿病患者伴随着病程发展常存在不同程度心肌细胞本身及其功能的异常，主要表现为心肌细胞膜上参与动作电位的心肌细胞膜离子通道的改变与重构、细胞信号通路的障碍、心室复极异常，代谢紊乱进一步引起心肌电生理基质异常，最终发展为心肌纤维化，表现为心律失常。

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