椎体转移瘤病人放疗后疼痛缓解时间影响因素的Cox分析

林贵山 陈静波 蒋桂成

（福建医科大学 省立临床学院 福建省立医院肿瘤内科，福州 350001）

椎体转移瘤病人放疗后疼痛缓解时间影响因素的Cox分析

林贵山 陈静波Δ蒋桂成

（福建医科大学 省立临床学院 福建省立医院肿瘤内科，福州 350001）

随着肿瘤综合治疗水平的不断提高，病人的生存率有所改善。病人生存时间的延长，将伴随着远处转移的增加。据统计，约30%～90%的病人将出现椎体等部位的骨转移，甚至出现脊髓压迫综合征[1]。合并椎体转移的实体瘤主要有非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤以及胃肠道肿瘤等。国内外大量研究探讨了影响合并椎体转移的恶性肿瘤生存时间的相关因素。大部分结果显示，生存时间与原发灶的病种和病理类型、病人的一般状况（如卡氏评分）、是否合并内脏和脑的转移、椎体转移部位的多寡和神经是否受累等相关。一般状况差、合并内脏和脑转移、椎体多发转移、神经受累的病人生存时间短；非小细胞肺癌相对乳腺癌、肠癌合并椎体转移的病人生存时间短[2～5]。

椎体的转移除了影响病人的生存时间，也不同程度地影响其生活质量，包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫征和高钙血症等。对于大部分晚期肿瘤病人，各种治疗手段对生存时间的延长有限。提高其生活质量是首先应考虑的问题。放疗是缓解骨痛的有效手段之一，大约70%～90%的病人肿瘤相关的脊柱疼痛可以通过放疗获得缓解，40%达到完全缓解[6～8]。但据美国的数据，只有约40%的椎体转移病人得到姑息镇痛性放疗[10]。Nieder[9]的研究显示有相当比例的病人姑息性放疗的介入时机太迟，约19%在死亡前30天前才行姑息性放疗，不能有效地缓解病人终末期的疼痛以提高生活质量。通过检索资料，发现关于影响椎体转移瘤姑息性放疗缓解疼痛时间的相关因素研究较少。何时进行放射治疗的疗效更好?放疗疗效与哪些因素相关?基于此，本研究总结我院进行姑息镇痛放疗的51例椎体转移瘤病人的临床资料，分析放疗后疼痛控制时间与各种临床因素的相关性，希望为放疗何时介入、放疗在缓解疼痛方面与哪些因素相关等问题提供一些参考。

方 法

1. 一般资料

检索2015年4月至2015年12月在我科治疗的椎体转移瘤病人。共获临床病人51例（随访截止到2016年6月），其中男27例，女24例；年龄41～80岁，平均64.8岁。原发肿瘤为肺癌13例、头颈部肿瘤11例、乳腺癌5例、消化道癌9例、泌尿系癌6例、其他7例。椎体单发转移20例，多发转移31例。体重指数17.32～25.1，中位值20.35；KPS 60～90，中位值74.51[采用Karnofsky功能状态评分标准(Karnofsky Performance Status,KPS)量表评估病人的功能状态]；计算疼痛出现至开始放疗时间，从5～51天，中位20.43天。

入组标准：①原发灶经病理证实的恶性肿瘤；椎体转移灶有病理学证据或有ECT全身骨显影和椎体CT、X光拍片、椎体MRI等（三选一）两项影像学证据的椎体转移者；②已经全身化疗、靶向治疗或其他药物治疗后，仍有局部症状者。

排除标准：①病理类型为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小细胞癌和生殖细胞瘤等对放疗极度敏感者；②放疗期间配合全身化疗、靶向治疗和内分泌治疗者；③生存时间在3个月之内者；④前列腺癌（其骨转移为成骨性）。

2. 治疗方案

放疗前均出现不同程度的局部疼痛症状，采用数字分级法(numerical rating scale, NRS) 对疼痛进行评定（将疼痛程度分为0～10分。0分：无痛，1～3分：为轻度疼痛，即虽有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干扰；4～6分：为中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受干扰；7～10分：为重度疼痛，疼痛剧烈，可伴植物神经功能紊乱，睡眠受到严重干扰，须服用止痛剂），然后按癌痛三阶梯止痛原则进行止痛治疗至NRS 0～3分。密切观察疼痛程度及不良反应。疼痛控制稳定后，椎体转移灶采用美国瓦里安trilogy直线加速器的6MV-X线行三维适形/调强放射治疗，照射剂量30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W。每天对疼痛进行评估，镇痛药调整按三阶梯原则调整，并记录。放射治疗过程中必要时可短时间加用地塞米松5～10 mg，放疗结束时疼痛评估前停用地塞米松。

3. 疗效评定

放疗前后疼痛缓解情况: 0度为无缓解，放疗结束时较放疗前镇痛药无法减量，即疼痛无减轻；1度为轻度缓解，镇痛药未减量，NRS评分下降25%或NRS稳定，而镇痛药剂量减少疼痛25%以上；2度为中度缓解，镇痛药未减量，NRS评分下降50%或NRS稳定，而镇痛药剂量减少疼痛50%以上；3度为明显缓解，镇痛药未减量，NRS评分下降75%或NRS稳定，而镇痛药剂量减少疼痛75%以上； 4度为完全缓解，停用镇痛药，且疼痛彻底消失。放疗后每周评价疼痛情况，若镇痛药剂量增加20%以上或放疗后已停用镇痛药者因椎体转移灶所致疼痛需重新服用才判定为放疗后疼痛进展，记录前后时间，为放疗后疼痛控制时间。放疗后疼痛缓解总有效率=（轻度缓解+中度缓解+明显缓解+完全缓解）病人例数/总病人数。

4. 统计学分析

采用SPSS 17.0版软件进行统计学处理。椎体转移瘤放疗有效率用例数和百分比（%）表示；放疗后疼痛控制时间与性别、年龄、体重指数、KPS评分、病种、病理类型、神经是否受累、椎体转移部位数、疼痛出现至放疗间隔时间、放疗后疼痛缓解程度和放疗照射剂量等因素进行Cox回归分析，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 放疗有效率

根据放疗前后疼痛缓解评定标准，放疗前后疼痛未缓解者6/51（11.8）；轻度缓解者，6/51（11.8）；中度缓解者，10/51（19.6）；明显缓解者12/51（23.5）；完全缓解者17/51（33.3）。总有效率为88.2%。

2. 放疗后疼痛缓解时间

放疗后疼痛缓解时间从7天至248天，中位控制时间为117.29天（见图1）。

图1 疼痛缓解时间

3. 放疗后疼痛控制时间与性别、年龄、体重指数、KPS评分、病种、病理类型、神经是否受累、椎体转移部位数、疼痛出现至放疗间隔时间、放疗后疼痛缓解程度和放疗照射剂量等因素进行Cox回归分析，结果示放疗后疼痛控制时间与性别、年龄、体重指数、KPS评分、病种、病理类型、神经是否受累、椎体转移部位数和放疗照射剂量无明显相关(P＞ 0.05)，而与疼痛出现至放疗间隔时间、放疗后疼痛缓解程度有相关性（分别P= 0.011,P= 0.001，见表1）。

讨 论

大部分的恶性肿瘤在其发展过程中将会出现骨转移。椎体转移在骨转移中出现的比例最高。椎体为承重部位，若病情不断进展，会出现病理性骨折、脊髓压迫征，甚至截瘫等，严重影响病人的生活质量。对椎体转移引起的疼痛，放疗后大约70%～90%病人可以获得缓解，40%达到完全缓解[6～9]。本研究的结果显示，总有效率88.2%，其中完全缓解率33.3%；放疗后疼痛缓解时间范围从7天至248天，中位控制时间为117.29天。这些结果与文献报道相仿。

最近的一项关于骨转移放射治疗的Meta分析表明：单次放射治疗(8Gy) 和多次分割方案在局部疼痛减轻(23%vs.24%) 和整体疼痛缓解率(60%vs.61%) 上差异无统计学意义(P＞ 0.05)。然而，单次放疗再处理的可能性是多次分割方案的2.5倍，单次放射治疗后的病理性骨折的概率更高[10～13]。因此本研究中的病例，照射方式选用30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W，而不是单次大剂量分割。

随着肿瘤综合治疗水平的提高，椎体转移致疼痛的病人增多。临床上，有些病例先采用癌痛三阶梯口服止痛+全身治疗，等待疼痛加剧后再配合局部放射治疗；有些病例则选择较早采用放射治疗。何种方式对于疼痛的控制效果更优，没有明确的结论。本研究旨在通过分析在我科治疗的此类病人的临床资料，探讨放疗后疼痛控制时间与性别、年龄、体重指数、KPS评分、病种、椎体转移部位数、疼痛出现至放疗间隔时间、放疗后疼痛缓解程度和放疗照射剂量等因素的相关性。通过Cox回归分析，结果显示，放疗后疼痛控制时间与性别、年龄、体重指数、KPS评分、病种、椎体转移部位数和放疗照射剂量无明显相关(P＞ 0.05)，而与疼痛出现至放疗间隔时间、放疗后疼痛缓解程度有相关性（分别P=0.011，P=0.001）。也就是说，椎体转移瘤出现疼痛后应尽早行镇痛性放射治疗，越早放疗，效果越好；放疗后若疼痛明显缓解，说明疗效较好，控制时间较长。反之，放疗后若疼痛缓解不明显，则控制时间也短。当然，本研究总结的病例数较少，这影响了结果的可靠，以后将收集总结更多的病例资料，或开展随机对照研究，来验证该结果的可信性。

表1 疼痛缓解时间与各因素的Cox分析结果

近来，立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)也用于椎体转移瘤的镇痛治疗中。一项关于立体定向放射外科治疗脊柱转移瘤的Mata分析，对纳入的1028例病人资料进行了回顾性分析; 总体肿瘤局部控制率为92% (波动范围82%～100%)，总体疼痛改善百分比83% (波动范围36%～97%)，总体疼痛恶化百分比4% (波动范围2%～7%)[14,15]。虽然有些证据支持SBRT用于椎体转移瘤的治疗，但都是回顾性资料或单中心研究，要广泛应用于临床还需更高更多高级别的循证学证据，因此，RTOG0631 (美国放射治疗协会：RTOG的一个临床试验代码)正在进行随机多中心临床试验，对比非复杂椎体转移瘤病人单次分割16～18GySBRT与单次分割8Gy常规照射的止痛效果和安全性，期望通过提高照射剂量来延长疼痛控制时间，结果拭目以待。另外，外科和放射治疗相结合也是一种有前景的治疗手段，如徐宏明[16]等采用经皮椎体成形术联合放射粒子植入术治疗椎体转移瘤的疼痛，取得较好的效果，值得进一步研究。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.015

△通讯作者 13635294192@163.com