无功能性垂体瘤病人头痛特点的分析*

于 斌 王云珍 胡正芳 罗 芳

（首都医科大学附属北京天坛医院麻醉疼痛科，北京 100050）

无功能性垂体瘤病人头痛特点的分析*

于 斌 王云珍 胡正芳 罗 芳Δ

（首都医科大学附属北京天坛医院麻醉疼痛科，北京 100050）

目的：探讨无功能性垂体瘤病人头痛的发病率、特点及引起头痛的危险因素，为临床医生更好地诊断、治疗提供理论依据。方法：前瞻性地观察130例内分泌检查正常、经鼻蝶垂体瘤切除术病人头痛的特点，分析头痛可能的原因。结果：102例术后病理诊断为无功能性垂体瘤的病人纳入研究。术前头痛的发病率为52.0%，92.5%的头痛病人属于继发性头痛，64.2%病人头痛发作部位符合三叉神经分布区域，86.8%的病人类似偏头痛样头痛。女性、有原发性头痛家族史及海绵窦侵袭是无功能性垂体瘤病人发生头痛的危险因素（P＜ 0.05），病人的年龄、肿瘤的大小、吸烟与否与头痛的发生无相关性（P＞ 0.05）。结论：无功能性垂体瘤病人头痛发病率较高，大多数属于继发性头痛，临床表现类似于偏头痛。女性、有慢性头痛家族史及侵袭海绵窦的无功能性垂体瘤病人更易罹患头痛。

垂体瘤；无功能性垂体瘤；头痛；继发性头痛；偏头痛

垂体瘤是位于鞍内基底部中线的肿瘤，属于良性肿瘤。头痛是垂体瘤病人常见的临床症状之一，发病率从33%～72%不等[1]。对于无鞍隔受压、内分泌水平正常且无手术指征的垂体瘤病人若伴有重度头痛，临床上治疗相当困难。需手术或γ刀治疗的垂体瘤病人在接受侵入性治疗后仍然头痛或新出现头痛更加困扰神经外科医生和疼痛科医生。为了解决这一临床难题，首先应明确垂体瘤相关头痛的特点和可能的原因。

迄今，垂体瘤头痛的病理生理学机制仍不确切。传统的观点认为头痛是肿瘤自身的结构特征与内分泌变化共同作用的结果[1]。然而，究竟哪个因素起主要作用，目前仍不明确。Abe等提出神经内分泌的变化可能是引起头痛的一个重要的因素[2]。但无功能性垂体瘤（nonfunctioning pituitary adenoma,NFPA）中仍有相当部分病人存在头痛，因此，头痛原因有待进一步明确。

NFPA占全部垂体瘤发生率的20%～30%。Ferrante等调查了295例NFPA病人，头痛的发生率为41.4%，其中96.5%为垂体大腺瘤[3]，头痛发作部位多集中在三叉神经分布区域；垂体瘤的大小和海绵窦受压是引起垂体瘤病人头痛的危险因素，推断NFPA病人头痛的机制可能与肿瘤压迫分布在鞍区三叉神经节的痛觉感受器有关。Levy则认为NFPA病人的头痛以偏头痛为主，头痛与肿瘤大小及对海绵窦的侵袭性无关[4]。为了明确垂体瘤病人结构性因素与头痛的关系，彻底排除内分泌因素的干扰，本研究选取内分泌功能正常的NFPA病人，调查其头痛的发生率、了解头痛的临床特点并探讨相关的危险因素。本研究的创新点在于首次探讨垂体瘤病人中单纯的结构性因素与其头痛的关系，旨在为临床诊断及治疗提供理论指导。

方 法

1.一般资料

选取2011年1月～2015年12月于北京天坛医院神经外科初步诊断为垂体瘤、术前内分泌检查正常、拟行经鼻蝶垂体瘤切除术的病人130例。经过北京天坛医院伦理委员会批准，所有病人签定知情同意书。

入组标准：年龄在18～70岁之间，内分泌检查正常，术前无颅内出血、感染、高血压、癫痫、颅脑外伤等引起头痛原因；无颈源性头痛、颞动脉炎、头部神经痛、五官及口腔病变引起的头痛；亦无心因性头痛。术后病理报告为NFPA。

排除标准：妊娠或哺乳期妇女，垂体瘤急性卒中病人，不能清楚描述头痛症状的病人。

2.记录指标

（1）一般临床资料

记录病人性别、年龄、有无原发性头痛的家族史、吸烟与否及内分泌情况。

（2）肿瘤特点

所有病人的核磁结果均由同一神经外科医生评估肿瘤大小、肿瘤与海绵窦的关系。肿瘤大小采用国际通用标准：肿瘤直径≤1 cm者称为微腺瘤；1～4 cm为大腺瘤；≥4 cm为巨大腺瘤。根据术后病理分为七类：无功能型、泌乳素型、生长激素型、促肾上腺皮质激素型、促甲状腺激素型、卵泡刺激素型和其他类型。

（3）头痛特点

所有病人经同一疼痛科专家按照国际头痛协会头痛分类第三版（ICHD-III beta）标准鉴定其头痛类型[5]，记录术前头痛的部位、性质、强度、持续的时间、发作频率、诱发、缓解因素及伴随症状。并在术后第3个月时由同一疼痛科医师针对病人的头痛情况进行电话随访。头痛的程度以疼痛数字评价(numerical rating scale, NRS)量表表示，0为不疼，10为难以想像的最剧烈的疼痛。其中，无头痛：NRS评0分，轻度头痛：NRS评1～3分，中度头痛：NRS评4～6分，重度头痛：NRS评7～10分。采用Gfrerer等提出的头痛疗效评估标准来评价术后3个月时头痛缓解的程度：即完全缓解：NRS = 0，无头痛发作；部分缓解：头痛指数降低50%～99%之间；未缓解：头痛指数降低＜ 50%。头痛指数=头痛强度(NRS)×头痛持续时间(发作的时间／24小时)×头痛发作的频率(发作的天数／月)[6]。将术后病理报告是否为无功能性垂体瘤决定病人是否纳入本次研究。

3.统计分析

数据统计使用SPSS 20.0软件。计数资料采用均数±标准差(±SD)表示。对所有纳入的全部变量作单因素Logistic回归分析，对单因素回归分析中P＜ 0.2的变量进行多因素Logistic回归分析，检验水准P＜ 0.05。

结 果

130例初步诊断为垂体瘤且内分泌功能正常的病人中有102例经术后病理诊断证实为NFPA。28例病人术后病理诊断不符合纳入标准被排除：其中有2例为拉克氏囊肿，7例为泌乳素型垂体瘤，4例为卵泡刺激素型垂体瘤，3例生长激素型垂体瘤，5例促甲状腺激素型垂体瘤，1例促肾上腺皮质激素型垂体瘤，混合性垂体瘤6例。

1.头痛特点分析

（1）头痛的发生率和病程

102例内分泌功能正常的NFPA病人中53例有头痛症状，头痛的发生率为52.0%。头痛的病程从0.5月～132月，病程的中位数为10个月，其中仅有1例(1.9%)病人头痛病程小于2周，头痛病程在2周～1月的病人有6例（11.3%），头痛病程在1～3月的病人有8例（15.1%），头痛病程持续3个月以上的病人38例（71.7%）。

（2）头痛的性质和程度

搏动性头痛31例（58.5%）、闷痛19例（35.8%）及头沉15例（28.3%）是最常见的疼痛性质。针刺样及尖锐性头痛均有发作。轻度头痛的病人有16例（30.2%），中度头痛的病人有29例（54.7%），重度头痛的病人有8例（15.1%）。

（3）头痛发作的侧别和部位

头痛单侧发作的病人32例（60.4%），其中27例病人头痛发作固定在同一侧（84.4%），5例病人双侧有间断发作（15.6%）；21例病人有双侧及单侧头痛（39.6%），其中7例病人为严格的双侧头痛发作（13.2%）。头痛常见的发作部位是眼窝／眶后、额部、颞部、枕部及全脑发作：其中，眼窝／眶后38例（71.7%）、额部29例（54.7%），颞部25例（47.2%），枕部13例（24.5%），全脑19例（35.8%）。34例（64.2%）病人疼痛发作部位符合三叉神经分布区域，19例（35.8%）病人头痛发作部位与三叉神经分布区域不相符。

（4）术后3个月时头痛发生情况

53例头痛病人中术后3个月时头痛完全缓解19例（35.8%），头痛较术前部分缓解28例（52.8%），头痛未缓解6例（11.3%），49例术前无头痛病人中新发生头痛3例（6.1%）。术后头痛病人共计37例。其中，偏头痛样头痛有33例（89.2%），针刺样疼痛有2例（5.4%），丛集性头痛样头痛1例（2.7%），难以描述的其他类型头痛1例（2.7%）。轻度头痛的病人21例（56.8%），中度头痛的病人11例（29.7%），重度头痛的病人5例（13.5%）。

（5）头痛归类汇总

在53例术前头痛病人中，术后3个月47例头痛病人得到部分或完全缓解属于继发性头痛即NFPA相关头痛，6例头痛未缓解者属于原发性头痛（11.3%）。53例术前头痛病人中：偏头痛样头痛46例（86.8%），针刺样疼痛3例（5.7%），丛集性头痛样头痛2例（3.8%），伴有结膜充血和流泪、持续短暂的单侧神经样头痛(short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing, SUNCT)（1.9%）1例，不能明确类型头痛1例（1.9%）。

2.头痛可能的原因

病人头痛与否与年龄、肿瘤大小、吸烟与否无相关性（P＞ 0.05，见表1）。单因素及多因素logistic回归分析结果均表明女性病人（校正OR= 2.67，95%CI:1.04-6.86，P= 0.042）、有慢性头痛家族史（校正OR=5.91，95%CI:1.37～25.44，P= 0.017）及垂体瘤侵袭海绵窦（校正OR=6.09，95%CI:2.26-16.43，P= 0.001）是NFPA病人发生头痛的危险因素（见表1）。

表1 NFPA患者头痛危险因素的回归分析Table 1 Logistic analyses of potential risk factors of headaches in patients with NFPA

讨 论

1.头痛的发病率及特点

1998年Abe等最早提出垂体瘤病人的头痛问题，他们对51例行手术治疗的垂体瘤病人进行了统计分析，发现有37.3%的病人在治疗前存在头痛[2]。2004年Levy等对63例垂体瘤病人进行了研究，提出头痛的发病率高达70%[4]。2005年Levy等又通过84例行手术治疗的垂体瘤病人观察到48%有头痛[7]。Gondim等分析2005年10月至2006年12月期间福塔雷萨总医院神经内分泌科治疗的64例垂体瘤病人，发现其头痛发病率为68.8%[8]。本研究通过对102例拟行经鼻蝶垂体瘤切除术且内分泌检查正常的NFPA病人进行临床观察，发现NFPA病人头痛的发生率约为52.0%。其中，中、重度头痛达到69.8%。头痛病程大于3月者达到71.7%。我们的结果与以往报道一致，表明NFPA病人头痛发病率高、程度重、严重影响病人生活质量，值得临床医生重视。

目前垂体瘤病人头痛的临床特点报道不一。Abe等认为垂体瘤相关头痛多表现为头沉，而血管搏动性头痛很少见且仅发生在女性垂体瘤病人中[2]。Levy等认为垂体瘤相关头痛以偏头痛为主，其头痛性质主要为血管搏动性头痛[7]。本研究与Levy等的研究一致，发现NFPA病人头痛中86.8%符合偏头痛的特点，以血管搏动性头痛为主。与Bussone等的研究不同[9]，本研究并未发现紧张型头痛。此外，本研究发现大部分的病人（64.2%）头痛发作部位符合三叉神经分布区域，支持Ferrante等的研究结论[3]。掌握NFPA病人头痛的特点有助于临床诊断和鉴别诊断。

Fleseriu等发现，术前15例伴有头痛的无功能性垂体微腺瘤病人，经鼻蝶垂体瘤切除术后2周～3个月内，头痛部分及完全缓解率共为79.9%[10]。与Fleseriu等基本一致，本研究发现53例术前伴有头痛的NFPA病人在垂体瘤切除术后3个月时，47例(88.7%)病人头痛得到部分或完全缓解。

2.头痛的鉴别诊断分析

我们的术后研究发现头痛不缓解加上新发头痛病人达到17.0%，为了更好地诊断、鉴别诊断及治疗垂体瘤病人的头痛，鉴定其头痛的类型、采取针对性的治疗尤为重要。依据最新的国际头痛协会头痛分类第三版(ICHD-III beta)中有关继发性头痛的诊断标准[5]认定在术后3个月时头痛得到部分或完全缓解的47例病人的头痛为垂体瘤相关头痛，属于继发性头痛。研究结果认为手术切除肿瘤是治疗头痛的有效手段。本研究中6例NFPA病人术后头痛未得到缓解，不符合继发性头痛的诊断，属于原发性头痛。据报道，中国原发性头痛如偏头痛的人群发病率为9.3%，紧张性头痛则高达10.8%[11,12]。值得一提的是，47例NFPA头痛的病人中存在垂体瘤继发性头痛与原发性头痛共患的可能性，但按照目前的诊断标准很难将二者明确地区别开。

3.引起NFPA病人头痛的原因分析

在levy等的系列研究及Schankin等的研究中均发现原发性头痛家族史是垂体瘤相关头痛的一项危险因素[1,7]。遗传因素是罹患原发性头痛（偏头痛或丛集性头痛）的一个重要原因[13]。我们的结果与上述研究一致。对于那些有原发性头痛家族史的NFPA病人来说，肿瘤在逐渐生长的过程中由于结构的变化，先天的基因类型可能会降低病人头痛产生的阈值，使这类病人更容易罹患头痛。海绵窦内有很多痛觉感受器，位于颈内动脉、三叉神经和一些神经节，受肿瘤压迫可能引起疼痛。我们通过对102例病人的临床资料分析发现垂体瘤头痛的发生与否与海绵窦的侵袭有关，而与病人的年龄、肿瘤的大小无明显相关性。另一方面，大部分的病人（64.2%）头痛发作部位符合三叉神经分布区域，均支持垂体瘤侵犯海绵窦后刺激传入神经，导致头痛发生的观点[2]。

4.头痛的治疗

我们发现侵袭海绵窦的NFPA病人更易罹患头痛。这提示今后神经外科医生在手术切除垂体瘤的过程中，应积极采用有效的影像学辅助技术如术中核磁共振或术中超声引导下对海绵窦区域进行充分地手术减压，以有效缓解头痛发作。研究结果还发现NFPA病人头痛的发生与偏头痛一致，均为女性多发[14]。结果提示，两种头痛可能有相似的病理生理学机制。因此，对待NFPA病人头痛的治疗除了切除肿瘤外，或许可参考偏头痛的治疗原则。而本研究中6例原发性头痛病人则可以参见临床特征，按照相对应的原发性头痛类型的治疗原则进行治疗。

5.研究的局限性分析

值得一提的是，为了排除内分泌因素的干扰，我们选取的是内分泌检查正常的NFPA病人。然而，随着肿瘤的生长，腺体不断被毁坏，部分NFPA病人可发生腺垂体功能低下，垂体激素分泌减少。此外，部分NFPA病人伴有催乳素水平轻度的升高。本研究将这部分病人排除在外。对于这类内分泌检查不正常的NFPA病人，头痛发生是否与内分泌功能有关，还有待进一步的研究发现。此外，我们仅报道了术后3个月时病人头痛的发生情况，远期的转归还需继续随访。

综上所述，女性、有原发性头痛家族史的病人更易罹患头痛。临床医生采集病史时应给予格外的关注。大多数NFPA病人的头痛属于继发性头痛，手术切除垂体瘤、对海绵窦区域进行充分减压是治疗垂体瘤头痛的有效手段。除了切除肿瘤外，偏头痛的治疗原则或许有效。对于手术无效的头痛病人，或许可以参考相对应的原发性头痛类型的治疗原则进行治疗。

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CLINICAL CHARACTERISTICS OF HEADACHE IN NONFUNCTIONING PITUITARY ADENOMAS*

YU Bin, WANG Yun-Zhen, HU Zheng-Fang, LUO FangΔ
(Department of Anesthesiology and Pain Management, Beijing Tiantan Hospital, Beijing 100050,China)

Objective: To investigate the prevalence, clinical characteristics and risk factors of headache in the nonfunctioning pituitary adenoma (NFPA) in patients with normal endocrine activity and to provide the theoretical basis for the clinical diagnosis and treatments. Methods: One hundred and thirty patients with normal endocrine activity preoperatively who were primarily diagnosed as NFPA were prospectively investigated for the characteristics of headache. The possible risk factors were analyzed. Results: One hundred and two patients who were confirmed as NFPA postoperatively were enrolled in this study. The preoperative prevalence of headache in NFPA was 52.0%, of which 92.5% of the headache were secondary headache, 64.2% had headache involving trigeminal territory, and 86.8% showed migraine-like headache.Female patients, a family history of primary headache and cavernous sinus invasions were risk factors for headache in NFPA (P＜ 0.05). Age of patients, volume size of tumor and smoking had no correlations with incidence of headache (P＞ 0.05). Conclusions: The incidence of headache in patients with NFPA was high,of which most were secondary headache. Its clinical manifestations were similar to migraine. Female patients with a family history of primary headache and cavernous sinus invasion were more likely to suffer headache.

Pituitary adenoma; Nonfunctioning pituitary adenoma; Headache; Secondary headache;Migraine headache

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.02.005

北京市卫生系统高层次人才（学科骨干）项目（2014-3-035）

△通讯作者 13611326978@163.com