舍曲林治疗缺血性脑卒中后中枢性疼痛的对照研究

王伊鹏 李上智 张彩君 刘延青Δ

（首都医科大学附属北京天坛医院1疼痛科；2临床医学研究实验室，北京 100050；3哈尔滨市第五医院骨科，哈尔滨150040）

舍曲林治疗缺血性脑卒中后中枢性疼痛的对照研究

王伊鹏1李上智2张彩君3刘延青1Δ

（首都医科大学附属北京天坛医院1疼痛科；2临床医学研究实验室，北京 100050；3哈尔滨市第五医院骨科，哈尔滨150040）

目的：探讨舍曲林(sertraline)治疗缺血性脑卒中后中枢性疼痛的疗效和安全性。方法：将180例缺血性脑卒中后中枢性疼痛患者随机分为舍曲林治疗组和对照组，其中治疗组90例，对照组90例。治疗组给予舍曲林每次50 mg，每日1次。对照组给予复合维生素片，1片/次，3次/日，共治疗4周。分别于治疗第1周、2周、4周使用视觉模拟评分法 (visual analogue scale，VAS) 评价临床疗效，同时测定疼痛缓解度(pain anesis rate，PAR)，并比较两组患者治疗前和治疗后各观察时点的VAS 评分和疼痛缓解率。结果：本研究治疗组患者治疗前VAS评分为8.2±1.7分，4周后降到4.0±1.3分，而对照组治疗前VAS评分为8.0±1.5分，4周后为6.3±1.6分，治疗前两组VAS评分无明显差异，治疗后第1、2、4周时治疗组VAS评分较对照组明显降低，具有统计学差异。结论：舍曲林用于治疗缺血性脑卒中后中枢性疼痛效果好，可作为缺血性脑卒中后中枢性疼痛患者的药物治疗选择之一。

舍曲林；中枢痛；脑卒中；安全性；有效性

根据2010和2013年全球疾病负担的系列研究结果，脑卒中(Stroke)已成为全世界人群排名为第三位的死亡原因和致残原因[1]。从全球范围来看，我国是世界卒中的高危地区[2～4]。近年来，脑卒中已经取代心脏病及肿瘤类疾病成为我国成年人群死亡和残疾的第一位原因[5,6]。脑卒中后中枢性疼痛(central post-stroke pain, CPSP)是指与急性缺血性卒中或出血性卒中病灶相关的偏身躯体疼痛或感觉异常，是一种发生于脑卒中后的慢性中枢性神经病理性疼痛综合征[7]，可表现为肌肉、骨骼疼痛，肩痛、痛性痉挛等[8]。对于CPSP病人的治疗，不论给予其正常或异常温度或刺激，病人对其均有不正常反应，表现出反应过度或反应迟钝[9]。既往研究表明CPSP在脑卒中后的发病率为 1%～12%[10]，而且CPSP可以潜伏一段时间，最晚可在脑卒中发作的18个月后发生[11]。虽然该病在临床上已受重视，但该病的发病机理尚未完全明确，因此目前对CPSP诊疗均存在认识不足的问题，所以对CPSP治疗依然是一项具有挑战性的研究。

对于神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)疼痛，临床以及研究主要使用普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平等抗癫痫类药物进行治疗，但是较少对该类患者进行治疗抗抑郁药类药物进行治疗。既往研究表明抗抑郁药用于治疗NP有较好的疗效，目前该类药物是治疗神经病理性疼痛的一线用药。研究显示，舍曲林可减轻CPSP患者的疼痛程度[12]。但是舍曲林在NP患者中的应用目前较少。从药理及生理学上看，舍曲林(asenapine)可以抑制中枢神经系统内神经细胞对去甲肾上腺素和5-HT2的再摄取，还能阻断多巴胺受体对多巴胺的反应，对毒蕈碱受体没有亲和力[13]。从临床治疗学的角度看，对慢性疼痛患者有选择性的应用抗抑郁药进行治疗则可显著改善患者症状，部分患者用抗抑郁治疗甚至可完全消除疼痛。从药物理化性质及病理生理机制方面进行分析，使用抗抑郁和精神病类药物治疗缺血性脑卒中后中枢性疼痛是存在分子生物学依据的。因为从病理生理研究表明，抑郁和疼痛的发病机制比较类似。在脑组织中，引起中枢性疼痛的一个原因是5-羟色胺（5-HT）分泌活动紊乱，而这一原因也是导致抑郁症发病的主要机制。5-HT是中脑-基底核区内源性疼痛调节系统中重要的神经递质，可直接作用于脊髓而缓解慢性疼痛，这可能也与丘脑卒中后发生中枢性疼痛比例最高有关[14]。通常情况下，疼痛患者中枢神经系统内5-HT分泌及吸收异常。因此，本研究着重于脑卒中后中枢性疼痛的患者，观察舍曲林对于这类患者疼痛的缓解程度，并观察其治疗效果及安全性。

方 法

1.一般资料

2015年1月至2016年6月在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科及疼痛科符合缺血性脑卒中后中枢性疼痛标准的住院病人。

纳人标准：①基础疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS) ＞ 3分；②疼痛持续时间超过3个月；③神经系统体检温度觉、触觉检查有异常改变，与疼痛密切相关的明确的脑卒中病史并经CT或MRI证实；④病灶对侧的深或浅表性的疼痛，可为缩性、撕裂性、难以忍受、烧灼性、酸胀性、呈发作性，并伴有情绪及性格改变；⑤住院前2周未使用过任何抗抑郁药、抗精神病药治疗；⑥服药前完善血、尿常规、肝、肾功能、心电图且无严重异常；⑦签署知情同意书。

排除标准：①痉挛性疼痛、糖尿病性周围神经病变、神经根炎、颈椎病、腰椎病、带状疱疹等引起的疼痛；②有药物滥用史；③具有心、肝、肾等其他重大躯体化疾病；④有类似药物过敏史；⑤妊娠或哺乳期的妇女；⑥有严重自杀、自伤意念或行为。最后共纳入180例符合上述所有标准的病人。使用随机数字表法将病人随机分为对照组（C组）和舍曲林治疗组（S组）。

本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，所有入组病人均通过病人本人或病人指定亲属签署了知情同意书。

2.治疗方法

两组病人均按照常规治疗原则给予处理，签署知情同意书入组后，根据随机数表，将病人随机分为两组，其中治疗组给予舍曲林（由辉瑞制药有限公司生产，商品名：左洛复，国药准字：H10980141）治疗，每次50 mg，1次/日，每日晨起后服用，共计治疗4周。对照组给予复合维生素片，1片/次，3次/日，两组观察窗均为4周。

3. 疗效评定方法

（1）治疗疼痛效果评定

本研究对所有入组病人采用视觉模拟尺进行疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)[15]进行评估，分别采集病人的主观感觉及治疗前后VAS的变化。治疗后疗效评估标准为：① 痊愈：为疼痛消失。VAS ＜ 3分；② 显效：疼痛症状较治疗前减轻和/或疼痛时间缩短；疼痛不再明显影响其工作、生活，VAS减少≥3分；③ 有效：疼痛对其影响减少，VAS减少1～2分；④ 无效：症状无改变或恶化，VAS减少＜ 1分。

（2）使用疼痛缓解度评价疗效[16]

采用疼痛缓解度(pain anesis rate, PAR)对两组进行疗效评价，共有4个缓解度标准。具体定义如下：①4度：疼痛完全缓解；②3度：疼痛明显缓解，比用药前的基线值减轻了大约3/4以上；③2度：疼痛中度缓解，疼痛比用药前的基线；④1度：轻微缓解，疼痛比用药前的基线值减轻了大约1/4；⑤0度：疼痛未缓解。疼痛缓解总有效率=（4度+3度+2度）病例数/本组总例数×100%。

4.数据统计分析

两组性别、脑受损部位等分类基线变量间比较采用卡方检验，年龄、病程等变量先进行正态性检验，如符合正态分布采用t检验进行比较，如不符合正态分布则采用秩和检验进行比较。各时间点两组间的VAS评分间比较采用t检验进行比较。在观察组与对照组内，治疗后各时间点与治疗前VAS评分比较采用配对t检验进行比较。各时间点两组病人疼痛缓解率比较采用卡方检验进行比较。

结 果

本研究共入组180例病人，随机分组后，对照组及舍曲林治疗组分别入组90例缺血性脑卒中伴中枢性疼痛病人。舍曲林治疗组中男性为56例，女性为34例，平均年龄为64.5±8.3岁。对照组中男性53例，女性为37例，平均年龄为66.3±9.8，两组病人在性别、年龄、病程等方面均无显著差异。舍曲林治疗组脑部受损部位分别为丘脑（58例）、延髓（21例）、内囊（6 例）、皮质（5例）；对照组脑部受损部位分别为丘脑（54例）、延髓（26例）、内囊（3例）、皮质（7例），见表1。

表1 两组基线特征比较（n=90）Table 1 the basic character of all patients (n = 90)

1.两组治疗前后VAS比较

治疗前两组病人的基线VAS差异无统计学意义(P= 0.40)。治疗2周后及4周后治疗组病人的VAS较治疗前明显下降，对照组仅在治疗后4周时VAS有所下降。但治疗组在治疗后1、2、4周VAS与对照组比较均明显下降，差异具有统计学意义（见表2）。

表2 两组治疗前后VAS比较Table 2 Comparison of VAS score between the two groups before and after treatment

2.两组疼痛缓解度比较

两组病人治疗后疗效比较，治疗组病人治疗后第1、2、4 周疼痛缓解度显著高于对照组，提示舍曲林治疗卒中后中枢性疼痛具有显著疗效（见表3）。

表3 两组患者疼痛缓解度比较(n = 90)Table 3 Comparison of pain anesis rate between the two groups (n = 90)

讨 论

脑卒中后中枢性痛(CPSP)，曾经被称为“丘脑痛”，丘脑痛是具有代表性的中枢性神经病理性疼痛。Dejerine (1906)首先描述丘脑卒中后出现的疼痛，称之为丘脑疼痛综合征。目前是指脑卒中后与病灶相关、在瘫痪躯体的全部或一部分，持续或间断的且同时伴有感觉异常为特点的疼痛，属于神经病理性疼痛的范畴。而目前对于脑卒中急性期治疗中，很少重视脑卒中后疼痛这一并发症，这部分感觉异常或不适病人在院外长期随访中仍处于疼痛状态，极大地影响了病人肢体功能、语言功能等的康复，部分病人甚至出现情绪障碍，严重降低病人的生存质量，增加社会负担[11]。但实际上丘脑疼痛综合征仅占CPSP的12%～33%。有研究发现丘脑以外的病灶也可以引起疼痛，只要是脊髓丘脑通路的任何部位和皮质的投射纤维上出现病灶，中枢抑制功能减弱，这种慢性疼痛综合征就可能发生，触觉和振动觉也可以受累，但并不是所有脊髓丘脑功能受损的脑卒中病例都会出现疼痛[17,18]，其病理生理机制复杂且尚未明确。

本研究着重于缺血性脑卒中所致中枢性痛，主要是由于缺血性脑卒中所致脑组织坏死与出血性卒中所致脑组织损伤机制不同，其导致中枢性疼痛的机制也可能不同。本研究发现舍曲林在治疗缺血性脑卒中后所发生的中枢性疼痛具有良好效果，使用舍曲林治疗组在治疗4周后VAS评分明显低于安慰剂组，且疼痛缓解度显著高于对照组。这表明舍曲林对于治疗缺血性脑卒中后伴有中枢性疼痛的患者效果良好，耐受性也较好。本研究还发现在缺血性脑卒中伴有中枢性疼痛患者中，丘脑痛仍是最具代表性和最典型的中枢性疼痛，这与丘脑的功能解剖是密切相关的。而在其他部位如基底节、外囊、皮质也可引起中枢性疼痛，提示CPSP机制和病因上的复杂性。本研究通过观察舍曲林治疗脑卒中后中枢痛的效果和不良反应耐受情况，结果显示舍曲林治疗组患者4周后 VAS 评分与治疗前和对照组比较均显著降低，疼痛总缓解率高达84.4%，明显优于对照组，提示舍曲林治疗脑卒中后中枢痛疗效显著。本研究所使用的舍曲林可以抑制突触前膜对于5-HT的再摄取，从而进一步提高突触间隙5-HT的浓度，达到控制抑郁和疼痛症状的疗效[19]。

在慢性疼痛的病人中，脑卒中后中枢性疼痛在疼痛科及神经内科门诊中占到了相当的比例，这与我国人口老龄化有一定关系。在缺血性脑卒中后中枢性疼痛中，老龄化特征明显，这在本研究中也有所体现。而疼痛不仅可以导致病人产生躯体化症状的加重，更会导致病人社会功能下降，进一步增加社会负担。因此重视该病的治疗，将会明显改善病人的生活质量，提高满意度，进一步减轻社会负担。

本研究提示，使用舍曲林治疗脑卒中后中枢性疼痛疗效较好。舍曲林可作为缺血性脑卒中后中枢性疼痛的药物治疗选择之一，同时也期待进一步的大样本随机对照研究。

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A CLINICAL CONTROL STUDY OF SERTRALINE IN TREATMENT OF THE PATIENTS WITH CENTRAL PAIN AFTER STROKE

WANG Yi-Peng1, LI Shang-Zhi2, ZHANG Cai-Jun3, LIU Yan-Qing1Δ
(1Department of Pain Management，Beijing Tiantan Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100050, China;2Core Laboratory for Clinical Medical Research, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China;3Department of orthopaedics, The fi fth hospital in Harbin 150040, China)

Objective: To estimate the efficiency and safety of sertraline in treating patients with central pain after ischemic stroke. Methods: 180 patients with central pain after ischemic stroke were randomized into sertraline group (90 patients) and control group (90 patients). The patients in sertraline group were given sertraline 50 mg three times per day and control group with placebo one piece three times per day. We assessed ef fi cacy according visual analogue scale (VAS) and pain anesis rate (PAR) at the fi rst week, second week and forth week after treatment. Results: The VAS score in sertraline group was 8.2±1.7 before taking drugs, and the score declined to 4.0±1.3 after 4 weeks. And the VAS score in control group was 8.0±1.5,and the score was slightly descended to 6.3±1.6 after 4 weeks. Conclusion: Sertraline is effective and could be a signi fi cant choice in treatment of patients with central pain after ischemic stroke.

Sertraline; Central Pain; Stroke; Safety; Ef fi cacy

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.006

△通讯作者 lyqttyy@126.com