补骨脂的安全性评价与风险控制措施探讨

田文杨+兰姗+张力+孙露+黄举凯+杨晓晖+孙桂波+高学敏+孙晓波

[摘要]该文通过全面系统的国内外文献和信息研究，对补骨脂进行本草溯源及考证、追溯古今文献关于补骨脂的毒性记载、分析与补骨脂用药相关的临床不良事件案例报道以及近年来补骨脂相关的毒性实验研究，从而对补骨脂及相关制剂的安全性进行了系统分析，初步总结了与补骨脂及其制剂的安全性相关病例的临床特点及潜在的风险因素；研究发现，84例补骨脂临床不良事件病例报道的患者，其损伤主要表现为肝损害（5595%）和光毒性接触性皮炎（3810%），提示补骨脂可能存在肝损害和光毒性的安全性问题；毒性试验研究发现，补骨脂制剂可能存在生殖毒性和肾损害的安全性问题，但目前尚未发现相关的临床病例报告；补骨脂的成分复杂，目前其毒性成分和机制尚不明确；并提出临床应用补骨脂类制剂时应严格规范使用并合理炮制、配伍，加强医师的指导作用，加强补骨脂及相关制剂的安全性监测、积极开展安全性相关的基础和临床研究，以更好指导临床安全用药，充分发挥疗效规避用药风险。

[关键词]补骨脂； 安全性评价； 不良反应； 风险控制

[Abstract]Through a systematic and comprehensive study of domestic and foreign literatures and information， this study aims to trace the herbal origin and the toxicity recorded in ancient and current documents， analyze the safety case reports of Psoralea corylifolia and experimental studies on toxicity in recent years， and make a preliminary summary about the clinical characteristics and potential risk factors of cases related to the safety of P corylifolia and its preparations The study involved 84 patients in the safety case reports of P corylifolia The adverse events were mainly liver damage （5595%） and light toxic contact dermatitis （3810%）， sugguesting that P corylifolia may lead to liver damage and phototoxicity However， reproductive toxicity and renal damage were only reported in animal studies， but not in clinical reports Because of its complicated ingredients， the toxic components and mechanisms of P corylifolia havenot been clear at present Therefore， the authors proposed to strictly apply P. corylifolia in clinic， use it rationally and combine it with other medications Besides， efforts shall be made to strength the guidance for doctors， the safety monitoring of P. corylifolia and relevant preparations， and actively carry out safetyrelated basic and clinical studies， so as to give a better guidance to safe medication， full exert the efficacy and avoid the medication risk.

[Key words]Psoralea corylifolia； safety evaluation； adverse drug reaction； risk control

補骨脂，又名破故纸、胡韭子、胡故子等。收载于2015年版《中国药典》，本品为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L的干燥成熟果实，秋季果实成熟时采收果序，晒干，搓出果实，除去杂质。其味辛、苦，性温，归肾、脾经。温肾助阳，纳气平喘，温脾止泻；外用消风祛斑。用于肾阳不足，阳痿遗精，遗尿尿频，腰膝冷痛，肾虚作喘，五更泄泻；外用治白癜风，斑秃。其用法用量为6～10 g，外用20%～30%酊剂涂于患处[1]。目前该药广泛应用于临床，随着我国药品安全监测体系的建立和发展，近年来发现与药材和制剂安全性相关的个案病例报告。为全面了解其安全性，笔者从源流品种考证、古今文献毒性记载及毒性研究等方面进行了初步分析，提出控制用药风险的相关对策。

1补骨脂源流及品种考证

通过补骨脂有关古文献的溯源，发现补骨脂自古广泛用于临床，有关其品种及来源古今并无争议。考证补骨脂之渊源，最早出现于南北朝刘宋时期的《雷公炮炙论》：“凡使，性本大燥，毒，用酒浸一宿后，漉出，却用东流水浸三日夜，却，蒸，从巳至申，出，日干用”。但书中并未做其他描述。历代方书、本草中记载补骨脂的别名较少，“胡韭子”（《南州记》）、“婆固脂、破故纸”（《药性论》）、“补骨鸱”（《本草图经》）、“黑故子，胡故子”（《中药志》）。胡人称之为婆固脂，蕃人称之为补骨鸱，后分别讹为“破故纸”及“补骨脂”，《本草纲目》记载因其子之状相似故称为胡韭子。补骨脂主要产于四川、河南，安徽、陕西等地亦产，现将主产于四川者称为“川故子”，主产于河南者称为“怀故子”，川补骨脂较小。《开宝本草》记载：“生广南诸州及波斯国。树高三四尺，叶小似薄荷。其舶上来者最佳。”《日华子本草》曰“南蕃者色赤，广南者色绿”。补骨脂品种并无争议，入药品种为豆科植物补骨脂P. corylifolia。自补骨脂载于《开宝本草》[2]之后，历代本草均沿袭对补骨脂的功效进行了记载：如“主五劳七伤，风虚冷，骨髓伤败，肾冷精流及妇人血气堕胎”（《开宝本草》）；“兴阳事、治冷劳、明耳目”（《日华子本草》）；“治肾泄，通命门，暖丹田，敛精神”（《本草纲目》）；“主男子腰疼，膝冷囊湿，逐诸冷痹顽，止小便利，腹中冷”（《药性论》）；“治虚寒喘嗽”（《医林纂要》）等。endprint

2古今文献相关毒性记载

21古代文献毒性记载

历代本草未见有关补骨脂的毒性记载，仅《雷公炮炙论》载“……性本大燥，毒”，但此文中之“毒”为功效还是毒性，无从考证。古籍对其用药禁忌有记载：如 “恶甘草”（《海药本草》）、“忌诸血，得胡桃、胡麻良”（《本草纲目》）、“忌铁”（《炮制大法》）、“忌羊肉”（《本经逢原》）、“忌诸血，芸薹”（《得配本草》）等提出配伍宜忌；对用药人群和病证亦有限制，如“凡病阴虚火动，梦遗，尿血，小便短涩及目亦口苦舌干，大便燥结，内热作渴，火升目赤，易饥嘈杂，湿热成痿，以致骨乏无力者，皆不宜服”（《本草经疏》）；《本草汇言》也有类似记载；“阴虚下陷，内热烦渴，眩晕气虚，怀孕心胞热，二便结者禁用”（《得配本草》）。故概览历代本草，该药性温燥，历代医家均认为阴虚火旺者忌服，并提出不宜与甘草并用，其相关毒性记载并不明确。

22现代文献记载

近年来，有关补骨脂及其制剂相关的安全性病例报告屡有报道，提示其安全性问题有待重视。本文通过检索1978—2016年关于补骨脂的安全性病例报道，统计分析补骨脂出现的安全性相关问题，以期为补骨脂的临床使用提供参考。

221文献研究方法与结果

2211论文文献来源中文文献通过中国生物医学光盘数据库（CBMdisc）高级检索栏，以“补骨脂”或“破故纸”或“胡韭子”或“胡故子”合并“不良反应”或“副作用”或“毒性”或“中毒”或“安全性”为主题词，在全部范围内进行检索，共检索出1978—2016年与补骨脂安全性相关的文章375篇，以“补骨脂”合并“过敏”为主题词进行检索，共检索出50篇文章；英文文獻通过PubMed进行检索，以"Psoralea corylifolia" or "Babchi seeds" or "Fructus Psoraleae"为主题词，限定研究对象为人类，共检索文献74篇。所有文献根据纳入排除标准进行筛选。

2212文献筛选纳入标准：①明确使用补骨脂制剂；②临床报道文献；③对于一稿两投、同一作者、同一内容相同的文献，取论述较全面的文献。排除标准：①综述类文章；②使用含补骨脂类中成药。

2213文献筛选结果经过上述纳入标准及排除标准共得到符合的文献16篇，其中中文文献12篇，综合影响因子高于05者6篇；英文文献4篇。病例总数为84例，其中单独使用补骨脂草药或内服或接触20例，使用含补骨脂的中草药62例，使用补骨脂有效成分2例。文献中使用补骨脂涉及到的病例报告及构成比为：肝损害47例（5595%）；药物性亚急性重症肝炎后并发急性再生障碍性贫血1例（119%）；光毒性接触性皮炎32例（3810%）；色素沉着1例（119%）；过敏性反应2例（238%）；全身不适1例（119%）。

222药材毒性

2221肝损害Nam S W等[3]报道，1例44岁健康女性因连续7周每日将补骨脂与红茶每日泡饮1 h引起急性肝损害，临床表现为巩膜黄染。实验室检查：天冬氨酸氨基转移酶（AST）774 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶（ALT）398 U·L-1、碱性磷酸酶（ALP）367 U·L-1，总胆红素（TBiL）73 μmol·L-1、直接胆红素（DBiL）42 μmol·L-1，超声检查肝实质回声欠均匀，肝穿刺提示胆汁淤积型肝损伤。Deborah Ann Smith等[4]报道，1名52岁的印度裔女子因白癜风口服补骨脂治疗后（具体服用时间不详）出现黄疸，腹痛，嗜睡，呕吐，面色苍白，大便和尿色深，ALT 918 U·L-1，肝功能进行性恶化，肝脏活检显示胆汁淤积急性肝炎。Gilbert J D[5]报道，1名43岁女性患者因肠易激口服含补骨脂中药（黄芪、党参、芍药、白术、葛根、茯苓、怀山药、败酱草、补骨脂、草豆蔻、甘草、木香）10剂后出现急性严重肝衰竭，肝组织病理学检查显示大量肝坏死，手术后多器官功能衰竭而死亡。李艳丰[6]报道，1例因治疗白癜风，口服含补骨脂中药制剂（补骨脂、甘草、乌梅、蒺藜、姜黄、当归共6味中药颗粒），1日1 次，服用1年后患者出现阵发性上腹钝痛，进食后腹痛明显，偶有恶心，查：AST 548 U·L-1，ALT 983 U·L-1，ALP 172 U·L-1，TBiL 451 μmol·L-1，DBiL 291 μmol·L-1，谷酰转肽酶（GGT）394 U·L-1，诊断为药物性肝损害。朱云等[7]报道2009—2014年该院595例中药导致药物性肝损害患者的药物使用情况，包括中成药及中药组方，其中含有补骨脂的中药组方40例，复方青黛丸4例，仙灵骨葆2例，其他含补骨脂中成药导致药物性肝损害的例数和具体药物未做具体阐述。2009年发生于香港的3例报告指出[8]：此3例急性肝炎患者均使用补骨脂注射剂或含有补骨脂的方剂，提出补骨脂素及其相关化学品可能导致肝毒性，并指出与其他草药同煎可能会导致较高浓度的有毒成分和更严重的肝损伤。补骨脂造成的肝损害以AST，ALT明显升高未主要表现，肝组织活检以胆汁淤积型肝损伤为主要表现。

2222药物性亚急性重症肝炎后并发急性再生障碍性贫血赵向东[9]报道，1例30岁女性患者，因乳腺增生曾服用百消丹、逍遥丸，因疗效不佳，口服3个月后改服乳癖消，2个月后又加中草药10剂（主要成分为丹参、赤芍、苍耳子、补骨脂、柴胡等），服10剂中药后渐出现食欲缺乏、恶心、尿黄、右上腹不适，感双乳胀痛缓解，但出现纳差、恶心，随之出现尿色加深，色如浓茶，未行特殊治疗。查肝功能异常，门诊以“急性肝炎”收入院，临床表现为全身皮肤及巩膜明显黄染。肝上界位于右锁骨中线第四肋间，肋下2 cm 触及，质软缘钝，触痛明显，叩痛。查血总胆红素143 μmol·L-1，直接胆红素114 μmol·L-1，丙氨酸转氨酶（ALT）1 793 U·L-1，天冬氨酸转氨酶（AST）1 000 U·L-1，总蛋白68 g·L-1，白蛋白41 g·L-1，球蛋白65 g·L-1，碱性磷酸酶（ALP）100 U·L-1，凝血酶原活性（PTA）062，血清甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物阴性，尿蛋白（2+）。拟诊药物性肝炎治疗后未好转，患者恶心、呕吐加重，黄疸加深，静脉穿刺处出现瘀斑。第9天总胆红素446 μmol·L-1，直接胆红素342 μmol·L-1，ALT 465 U·L-1，AST 633 U·L-1，总蛋白492 g·L-1，白蛋白26 g·L-1，PTA 030。诊断为药物性亚急性重症肝炎经治疗后患者黄疸渐退，消化道症状改善，予中药银翘散加减，自觉症状消失，入院第35天查血总胆红素56 μmol·L-1，直接胆红素408 μmol·L-1，ALT 98 U·L-1，AST 97 U·L-1，PTA 080，血常规正常，出院。出院后第16天因全身出血点、牙龈渗血不止再次入院。表现为全身均见皮下出血点，以双下肢及前臂为多，结膜苍白，巩膜黄染不明显，诊断为再生障碍性贫血（再障）。继续予输血、丙种球蛋白及甲泼尼龙等治疗，但患者高热不退，全身出现大块瘀斑，口腔血泡形成，咳嗽，咳痰，痰培养出铜绿假单孢菌，于入院第17天抢救无效死亡。本例患者既往无病毒性肝炎和慢性肝病史，病毒性肝炎标志物均阴性，服用中草药中含有可能造成肝损伤的药物包括乳癖消、补骨脂和苍耳子等，其肝损伤临床表现严重，考虑以上几种肝损伤药物毒性蓄积和叠加引起。本例病例提示，若临床用药过程中出现药物性肝损害后应严格监测患者的各项生命体征并及时停药和救治，防止出现严重的并发症。endprint

2223光毒性接触性皮炎张文斌[10]报道，1例10岁男童因夜间尿床煎服中药补骨脂1剂，次日被阳光照射，当天晚上于头面、前胸、四肢皮肤暴露部位出现红肿、灼热疼痛，第3天出现大小不等的红斑、水疱，经抗感染、脱敏等治疗后好转。另张善革[11]报道，15例患者（年龄25～38岁），其中男性3人、女性12人，均为药厂员工，手或者足部皮肤直接接触大量含补骨脂内服中药复方制剂，被日光照射后暴露的皮肤出现日晒伤样损害，自觉烧灼感和痒痛、肿胀，之后有10人相继出现浆液性大疱，经过2周抗炎、脱敏、抗感染的治疗，患者全部痊愈，患处的皮肤出现明显色素沉着。姚凤玲[12]报道，12例患者（年龄21～40岁），其中男性3人、女性9人，在接触补骨脂温水溶液3 d后双侧手背、前臂、足背、踝关节伸侧、小腿胫前等曝光部位出现片状红斑、肿胀、表面光亮，可见水疱，触诊皮疹较正常高，自觉灼痛、不痒，经治疗红斑消退后遗留明显褐色色素沉着。贾敏[13]报道，4例女性患者（年龄29～40岁）于室外阳光下赤手洗涤补骨脂，1 d后双手出现红斑，伴有水疱，病变部位皮温略高，有灼痛，诊断为光毒性接触性皮炎，给予抗炎、抗感染及抗过敏治疗，红斑消退，无瘢痕，但有褐色色素沉着。补骨脂造成的光毒性皮炎多因口服或接触补骨脂制剂后被阳光照射出现，与光照具有显著相关性。

2224色素沉着胡明灿[14]报道，1例59岁男性患者连续采集补骨脂果穗后發现手背部皮肤有数处黑斑，不痛，无痒感。诊见两手背面皮肤有多处大小不等的棕褐色色素沉着，触、痛觉存在。诊断为补骨脂致色素沉着，未予任何治疗，20 d后色素退净，两手背皮肤色泽如常。

2225过敏性反应王西亭[15]报道，1例37岁女性白癜风患者，曾因补骨脂酊外擦后出现红疹，反肤增厚变硬，伴瘙痒，停药后逐渐好转；后患者口服含有补骨脂中药方后出现口唇发麻发烧，舌硬，红疹，伴食道及胃烧灼感，并影响吞咽，停药2周后好转，因患者外擦补骨脂酊有过敏反应，遂去补骨脂，用其余药味再服3剂，未出现类似过敏反应。张玉恒[16]报道，1例男性患者使用补骨脂、菟丝子酒精浸泡后外用，出现皮肤红肿及水泡，全身燥热，经抗炎、抗感染、脱敏后症状好转。

223补骨脂相关有效成分安全性问题

Bjellerup M等[17]报道，1例患者接受补骨脂素加紫外照射法连续治疗3次后，引起ALT及AST升高，损伤类型可能与肝细胞受损有关，且发生是不可预见的。臧吾[18]报道，1例55岁银屑病患者在光化学疗法治疗1次误服8甲氧补骨脂素150 mg，服后2 h即感头昏乏力，连续喷嚏，继而全身怕冷，头重足轻，头昏欲倒，口唇麻木，口淡无味，卧床休息及补液治疗5 h后好转。

3相关毒性研究

31相关毒性成分

随着补骨脂广泛应用于临床及我国中药安全监测体系的不断完善[1920]，其临床用药的潜在风险也引起了业界的关注，国内学者虽已就补骨脂开展了大量研究，但对其毒性成分、毒性成分与有效成分之间的关系仍不十分清楚，目前研究提示其毒性成分可能主要包括异补骨脂素、补骨脂素、补骨脂酚等。

311呋喃香豆素类化合物

与光敏反应毒性及肝毒性有关[21]。补骨脂中的异补骨脂内酯（即异补骨脂素）属于呋喃香豆素，呋喃香豆素是最常见引起光敏性接触性皮炎的致敏物质之一，皮肤长时间接触大剂量补骨脂的光敏物质成分后，不易洗脱，再经过含有中波段紫外光（250～

320 nm）等光源照射后，暴露的皮肤吸收超过常量数倍的紫外光，储存能量而发生能量传递，产生光毒性[22]。刘寿山编著的《中药研究文献摘要（1962—1974）》[23]记载：用补骨脂素和异补骨脂素的混合液，对鱼进行毒性试验，其最低致死剂量的浓度为001%，若用较高浓度，鱼在1 min之内立即死亡，提示补骨脂素、异补骨脂素具有毒性作用。周坤等[24]研究发现，补骨脂水提物可以导致大鼠肝损害，水提物中含有的主要成分是补骨脂苷、异补骨脂苷和补骨脂素、异补骨脂素，这4个成分中某些或者全部都具有肝毒性。大鼠体内代谢研究发现补骨脂苷、异补骨脂苷在体内会转化为补骨脂素、异补骨脂素。补骨脂水提物最后在体内起效的成分应该是补骨脂素、异补骨脂素，进一步实验发现，异补骨脂素[25]可引起人肝癌细胞HepG2细胞内胆汁酸升高和细胞毒性；补骨脂素[26]对HepG2细胞有体外细胞毒性，这种毒性可能与其影响了胆汁酸转运体有关，在较低剂量下对于部分敏感部分个体可能导致毒性的发生。Diawara M等[27]报道，动物实验显示，小鼠长期食入相当于治疗剂量的补骨脂素，可引起小鼠子宫质量减轻，卵巢功能降低，排卵减少，雌激素水平降低。赵丕文等[28]报道，补骨脂中补骨脂酚、异补骨脂素具有显著的雌激素样活性，而过量的雌激素可以导致肝损害。亦有报道补骨脂定（次补骨脂素）具有一定的细胞毒性作用[29]。

312黄酮类化合物

部分黄酮类化合物具有细胞毒性。刘国良等[30]发现补骨脂二氢黄酮甲醚对对人黑素瘤细胞（A375细胞）具有细胞毒性作用。董伟等[31]从补骨脂95%乙醇提取物提取出补骨脂异黄酮A（corylisoflavone A），发现其对急性早幼粒细胞白血病细胞（NB4）、人神经母细胞瘤细胞（SHSY5Y）、人前列腺癌细胞（PC3）、人肺腺癌细胞（A549）和人乳腺癌细胞（MCF7）的半数致死量（LD50）分别为126，53，155，48，112 μmol·L-1，提示其具有明显的细胞毒性。

313萜酚类化合物

补骨脂酚属于萜酚类化合物的一种，具有肝肾毒性，且具有较高的细胞毒性[32]。周坤等[33]发现，补骨脂酚作用于HepG2细胞24 h的细胞毒性明显，细胞培养基中的AST和ALP活性显著升高，造成肝细胞损伤。补骨脂酚具有肾毒性[3435]，《中华本草》[36]中记载：用补骨脂酚0125，025，05，10 mL·kg-1（每1 mL相当原药75 g）灌胃，连续7 d，对小鼠肾脏有选择性素毒性，且恢复较慢。江芳等[37]发现，补骨脂的肾毒性主要是因为补骨脂酚，补骨脂酚肾细胞毒性的作用机制可能为直接对细胞膜造成损伤、引发细胞凋亡及抑制细胞内的DNA合成，阻滞细胞的有丝分裂，从而干扰细胞内正常的合成和代谢过程，抑制细胞的增殖。endprint

32毒性和机制研究

补骨脂生品的半数致死量（LD50）为（3721±054） g·kg-1，盐炙品的LD50为（4325士62） g·kg-1、补骨脂总油小鼠灌胃的LD50为380 g·kg-1；补骨脂酚的LD50为23 mL·kg-1；异补骨脂素的LD50为180 mg·kg-1、异补骨脂素腹腔注射的LD50为138 mg·kg-1[38]。一次性灌胃给予大鼠补骨脂水煎液，采用HPLC测定不同时间大鼠体内心、肝、脾、肺、肾、脑和睾丸等组织中的补骨脂素和异补骨脂素的浓度，发现2 种成分的分布趋势为肝>肺≈肾>心>脑>脾>睾丸、肝>肾>肺>心>脑≈脾>睾丸。肝、肾和肺中2种成分的AUC0t与其他组织比较有显著性差异（P<005），2种成分在各个组织中的平均滞留时间为10 h左右，研究提示补骨脂水煎液中补骨脂素和异补骨脂素对肝、肾和肺有较强的靶向选择性[39]。

321肝毒性

目前动物实验研究提示，补骨脂的主要毒性是肝毒性，且损害的程度和剂量与给药时间、剂量和性别可能有一定相关性。邓平香等[40]发现，将去卵巢大鼠分为补骨脂水提液高、低剂量组、补骨脂复方组及空白对照组，12周后高剂量组可见部分区域的肝细胞出现混浊肿胀和脂肪变性，个别区域可见部分肝细胞坏死，研究提示补骨脂高剂量可造成肝损伤。周昆等[41]筛选壮骨关节丸中肝毒性药材筛，将壮骨关节丸全方拆分为最可能组（补骨脂组）、可能组（淫羊藿加独活组、乳香加没药组）、最不可能组（熟地组、续断加狗脊和鸡血藤组、骨碎补加桑寄生和木香组），与对照组和全方组进行Beagle犬的肝毒性对比，将药物粉碎后制成胶囊与食物混合喂食动物，研究发现补骨脂组（035 g·kg-1）给1个月后，犬出现食欲不振、进食量进少，用药期间ALP略有升高，给药6个月后肝脏肿大。提示补骨脂对肝功能有一定影响。谭沛等[42]研究补骨脂生药的毒性作用，以补骨脂210 g·kg-1及135 g·kg-1灌胃，210 g·kg-1剂量组大鼠肝重、肝系数显著高于对照组，血清中AST，ALT，ALP值与对照组比较有升高趋势，雄性大鼠肝组织中SOD活力水平明显高于对照组，病理组织学观察表明大鼠肝脏形态结构基本正常，未见明显病变。补骨脂135 g·kg-1剂量组的雌性大鼠肝重、肝系数明显高于对照组。提示补骨脂210 g·kg-1连续灌胃30 d，对大鼠肝脏有一定毒性，病理组织学观察无明显病理改变，雌雄大鼠的差异机制不明确。周坤等[24]发现补骨脂水提物可以导致大鼠肝损害，大鼠予补骨脂生药粉、补骨脂水提物给药12周，补骨脂生药粉210，105 g·kg-1组和水提物210 g·kg-1组大鼠肝脏增大、肝脏系数显著升高。补骨脂生药粉及水提物高剂量组大鼠部分出现中度弥漫性脂肪变性。毕亚男等[43]报道，补骨脂水提物的毒性可能存在性别差异，且其毒性与剂量相关。采用补骨脂生药分20，40，80 g·kg-1给药，各组小鼠肝脏出现肿胀变性，20 g·kg-1可导致肝脏胆盐输出泵（BSEP）和钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）均显著降低。提示补骨脂水提物大剂量灌胃给药对小鼠肝毒性明显，其机制可能与影响胆汁酸转运体的表达有关。张秀娟等[44]以补骨脂6，3，15 g·kg-1给予昆明小鼠灌胃，连续给药28 d，可引起小鼠肝细胞肿胀、坏死，血清ALT，AST，TNFα，IL6活性增加；肝细胞线粒体膜电位，随着给药剂量的增加显著降低，对小鼠肝脏具有明显的损伤作用。研究发现[4546]，使用补骨脂水提物灌胃进行急性毒性实验（186 g·kg-1·d-1）小鼠半小时内全部死亡，肝组织充血，肝细胞轻度水肿，亚急性毒性实验提示补骨脂组高剂量組（16 g·kg-1）肝细胞出现轻中度水肿；使用补骨脂乙醇提取物进行急性毒性实验（12 g·kg-1·d-1），70%动物死亡，可见肝脏中央静脉扩张充血，亚急性毒性实验提示补骨脂组中、高剂量组（06，13 g·kg-1）组肝细胞坏死，且具有性别差异。

322肾毒性

张玉顺等[47]报道，以每1 kg体质量5 g剂量（为临床用量的25倍）给药21 d的小鼠，补骨脂生品及其5种不同的炮制品对肾脏均有一定的毒性作用，表现为肾小球毛细血管丛的内皮细胞及其间质细胞增生，肾曲管上皮细胞发生浊肿，提示不论生品或炮制品均有不同程度的肾毒性作用。

323生殖毒性

Takizawa T等[4849]报道，补骨脂乙醇提取物同饲料按比例混合喂养大鼠，发现可以抑制发育大鼠的雄激素水平增长、使大鼠睾丸和附睾的重量及体质量明显减轻，组织病理学检查，部分雄性大鼠睾丸间质细胞、前列腺上皮细胞萎缩，雌性大鼠无卵泡发育、子宫内膜腺体减少，研究提示，补骨脂的性腺毒性可能与破坏大鼠下丘脑垂体性腺轴有关。

33减毒增效研究与相关机制探讨

331与药物配伍增加补骨脂有效成分煎出

苏子仁等[50]发现温补肾阳方的补骨脂与健脾药大枣、黄芪合用，可显著提高补骨脂有效成分补骨脂素和异补骨脂素的煎出，白芍、丹参、当归、菟丝子可显著增加有效成分的煎出，而制首乌、熟地具有降低有效成分煎出的趋势。

332与蛇床子配伍增效

程旭锋等[51]为研究研究蛇床子补骨脂温肾药对抑制乳腺癌骨转移的作用机制，通过对比蛇床子组、补骨脂组、2∶2配比组、1∶3配比组、3∶1配比组给药6周后观察裸鼠的体质量、骨转移灶病理和护骨素（OPG）、细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）mRNA表达水平变化，结果提示不同配比的蛇床子补骨脂可不同程度地上调OPG基因表达，下调RANKL基因表达，从基因方面调节OPG/RANKL的分泌比例，其中2∶2配比组的疗效优于其他配比组。进一步研究发现[52]，采用HPLCMS色谱法测定裸鼠血浆中蛇床子素和补骨脂素，蛇床子组血浆中可发现蛇床子素离子峰，补骨脂组血浆中可发现补骨脂素分子及其离子峰信号，蛇床子与补骨脂2∶2配比组可发现蛇床子素和补骨脂素的分子及离子峰信，但1∶3组及3∶1组血浆中仅可发现蛇床子素分子及离子峰信号，未发现补骨脂素分子及离子峰信号。提示蛇床子素和补骨脂素均可被吸收入血，蛇床子与补骨脂1∶1配伍可促进补骨脂中补骨脂素的吸收入血，提高药物疗效。endprint

333与甘草配伍增毒作用

历代医家均认为阴虚火旺者忌服，并提出不宜与甘草并用，但其相关毒性记载并不确切。Li A等[53]发现甘草与补骨脂同用，可增强其肾毒性。有学者研究发现[54]补骨脂与甘草配伍后，补骨脂酚药时曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）均升高，其中雌性大鼠AUC显著升高，血浆清除率（CL）降低，半衰期（t1/2）缩短，达峰时间（tmax）延长，雄性大鼠表观分布容积（V）显著降低。各组ALT，AST与溶剂对照组比较无明显差异。补骨脂组及其与甘草配伍组NAG均显著升高（P<005）。表明补骨脂酚在雌、雄大鼠体内的代谢存在性别差异，甘草增加了大鼠对补骨脂酚的吸收和暴露量，延长了补骨脂酚在大鼠体内的作用时间，使补骨脂酚消除减慢，单次大剂量经口给予补骨脂，可引起大鼠肾损伤，未见明显肝毒性。但长期服用补骨脂或与甘草配伍产生的影响还有待进一步实验研究。

34炮制

补骨脂具有温燥之性，易伤阴助火。临床应用中可知，补骨脂具有一些毒副作用。故临床用药对补骨脂进行炮制，不仅可减轻其毒性，还可以通过不同的炮制方法，增强补骨脂的疗效。

341炮制减毒

夏亚楠等[55]根据补骨脂的炮制工艺研究了补骨脂生品、水炙品、盐炙品对氢化可的松致肾阳虚模型大黄致脾虚模型动物的影响，结果提示3组药物对模型大鼠的燥性影响依次为生品>水炙品>盐炙品，说明加热和盐都可缓和补骨脂的燥性。表明补骨脂水炙后可轻微降低对部分脏器的影响，盐炙后可降低对主要脏器的影响提示补骨脂盐炙可以降低毒性。姚祥珍等[56]发现，给药剂量50 g·kg-1剂量，给药21 d的动物，均有不同程度的肾毒性表现，酒制品对肾小球毛细血管丛毒性比蒸制、炒制、雷公法炮制制品为低，对肾曲管上皮的毒性亦似呈低于其他炮制品的趋势。补骨脂采用盐制法或雷公制法可加强补肾壮阳的作用，雷公法炮制品为生品加酒浸泡1 d后水泡3 d，蒸6 h晾干而成。

342炮制增效

高倩倩等[57]研究补骨脂盐炙前后含药血清对成骨细胞增殖、分化和矿化的影响发现，补骨脂生品和盐炙品含药血清均具有良好的促进人成骨细胞增殖、分化和矿化的作用，其中盐炙品的作用显著优于生品。黄婷等[58]首次建立药汁炮制，选取五味子、枸杞、菟丝子、核桃仁为辅料，以补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂甲素（补骨脂二氢黄酮）、补骨脂乙素（异补骨脂查耳酮）4种抗骨质疏松（OP）成分为指标，测得其含量均较生品有所提高，分别为补骨脂素提高1270%，异补骨脂素提高2565%，补骨脂甲素提高1492%，补骨脂乙素提高1060%，与其他炮制方法相比，4个指标成分的含量存在较大差异，概括为空白组<盐炙组<生品组<药汁组。丁黎艳等[59]以4种具有抗骨质疏松活性的成分补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂甲素（补骨脂二氢黄酮）、补骨脂乙素（异补骨脂查耳酮）为指标，测定不同产地生品和盐炙品、雷公炙品、95%乙醇炙品和微波炙品中的含有量，测得雷公炙品的含有量较生品提高4884%，提示雷公炙品用于治疗骨质疏松时优于其他炙品。

4讨论

41与补骨脂安全性相关病例临床特点分析

综合分析文献涉及的病例报告及实验研究，目前临床报道的与补骨脂及其制剂相关的安全性问题主要是光毒性接触性皮炎、过敏性反应和肝损害，光毒性接触性皮炎临床特点表现为病变部位皮肤红斑、烧灼感、痒痛、肿胀，可见水疱，治愈后留有色素沉着。过敏性反应临床特点为皮肤红疹、瘙痒伴有全身反应。初步归纳补骨脂相关肝损害临床特点为：①临床常见症状为乏力、纳差、尿黄、巩膜、皮肤黄染等；②实验室检查以ALT，AST，ALP，TBiL升高为特征；③患者停药、保肝治疗有效。补骨脂引起生殖毒性和肾损害仅为动物实验研究，目前虽未检索到相关文献病例报告，建议临床应用过程中应注意加强监测。

42风险因素分析

421患者体质

临床使用补骨脂制剂时，不良事件的发生和体质具有一定相关性，过敏体质的患者口服及外用补骨脂制剂时容易出现过敏反应等，肝损伤也与患者体质有一定相关性。

422品种混淆

临床上有出现将曼陀罗子和补骨脂混淆出现严重不良反应的案例[6061]，《南方主要有毒植物》云：“曼陀罗全株有毒，吃3粒可引起中毒。中毒症状轻者，可见口干、口渴，皮肤发红，瞳孔散大，心跳加快，躁动，抽搐痉挛；重者可使血压下降，昏睡，呼吸停止而死亡”。补骨脂、曼陀罗子同属植物种子，均呈褐色或黑褐色，形状呈肾脏形或三角形，直径约3～5 mm，味均辛苦。二者在外形上相似，容易造成两药相互混淆[60]。

423与剂量、疗程、配伍、炮制的相关性

补骨脂的毒性作用与剂量及具有一定相关性，试验中补骨脂剂量越大，肝损伤程度越明显[40，4244，46]，长期大剂量使用补骨脂对肝组织、肝功能均有一定影响，但其毒性作用与疗程的相关性并不明确。动物试验研究提示，补骨脂的毒性作用在一定条件下具有性别差异，在补骨脂大剂量情况下雄性大鼠肝损伤更为明显[43]，但造成这种性别差异的原因还尚未可知。

补骨脂经过炮制、配伍后可减低其毒性作用，并有一定增效作用。经过炮制的补骨脂对肝毒性作用低于补骨脂生药，提示补骨脂经炮制后毒性可减低，且经过不同炮制方法进行处理后的补骨脂，疗效均有不同程度的增强。根据所需疗效的不同，选择补骨脂的炮制方法，如：雷公炙品用于治疗骨质疏松时优于其他炙品。

424制备工艺

研究发现[62]，补骨脂醇提取物中的主要活性成分包括补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂乙素和补骨脂酚，其甲酚葡糖苷酸、半乳糖β1，4木糖在尿中含量减少，提示其肾排泄可能遭受障碍、机体内细胞的生长和分化受到抑制，可能与其肝肾毒性相关。补骨脂水提物中含有的主要成分是补骨脂苷、异补骨脂苷和补骨脂素、异补骨脂素，這4个成分中某些或者全部都具有肝毒性[24]；目前较多采用醇提法提取补骨脂中的有效成分，有研究发现[63]75%乙醇提取物和95%乙醇提取物具有明显雌激素样作用，而水提物雌激素样作用不明显，但目前尚无明确证据证明补骨脂毒性与提取方式的关系，醇提及水提的毒性对比有进一步待深入研究。endprint

43控制風险的相关对策

431加强补骨脂品种及质量监控

为避免用药过程中补骨脂品种混淆引起的不良事件，应注重饮片真伪鉴别和质量。此外，各产地的补骨脂的各有效成分含量，因其地理因素、环境因素的不同会有一定的差异，建议将不同产地间的补骨脂药材进行药物成分分析，以了解不同产地补骨脂的质量及成分特点，更好的为临床服务。

432医师临床合理用药

建议在医师指导下用药；医师临床用药时选用标准炮制后的药材以减少毒性，尽量避免配伍甘草等可能加重毒性的药材，初次用药尽量小剂量、短疗程用药并加强用药监测；用药后应避免日光照射、定期监测肝功能，过敏体质和肝功能不全者慎用。

433加强基础和临床研究，充分发挥疗效规避用药风险

通过对补骨脂安全性问题初步分析，发现补骨脂及其制剂存在安全隐患，特别是肝损害及光毒性值得关注。但目前补骨脂毒性物质基础、毒性机制和增效减毒等方面的研究较少且不深入，有关补骨脂引起肝损害的成分分析和分子细胞毒理学机制方面的研究报道较单一，有关补骨脂炮制的增效减毒等作用也缺乏全面系统的研究，因此，建议加强补骨脂毒理相关基础研究，进一步明确其毒性的物质基础、毒性机制和增效减毒措施，优化炮制方法，进一步明确药物剂量、药效、毒性之间的关系，在充分发挥药物疗效的同时有效消除其安全隐患。

同时，建议临床用药过程中加强相关制剂的安全性监测与临床研究，进一步明确其不良反应的特点和规律；在中医药理论指导下，对补骨脂制剂进行全面系统的用药情况及安全性考察，获取符合中药特点的用药和安全性信息，客观地评价其安全性问题。

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[责任编辑张燕]endprint