去甲基构树宁B的合成

樊宏宇, 张 羽(. 大连富生天然药物开发有限公司,辽宁 大连 6000； 2. 吉林大学 药学院，吉林 长春 3002)

·制药技术·

去甲基构树宁B的合成

樊宏宇1,2*, 张 羽1
(1. 大连富生天然药物开发有限公司,辽宁 大连 116000； 2. 吉林大学 药学院，吉林 长春 130021)

以1,3-二羟基苯和对羟基苯甲醛为起始原料，经赫氏酰化、羟基保护、克莱森-斯密特缩合及催化氢化反应首次合成天然产物去甲基构树宁B，总收率40.9%，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证。

构树宁; 1,3-二芳基丙烷; 催化氢化; 药物合成

1,3-二芳基丙烷类化合物分子中含有C6—C3—C6骨架结构，在自然界中主要存肉豆蔻属、风车子属、构属、知母属等植物中，具有多种重要的生理活性[1-16]。如1972年到1990年间，Gottlieb等在肉豆蔻属树木发现了一系列1,3-二芳基丙烷类化合物[3-8]；Takasugi等在1980年从受腐皮镰孢菌感染的桑科植物构树嫩枝中分离得到构树宁A、构树宁B和构树宁C，具有抗真菌、病毒和蛋白酶抑制等活性，其中对李氏禾双极菌的抑菌浓度为10-4～10-5mol·L-1[9-10]；2005年，Yang等从菊叶薯蓣属植物的干燥根茎中分离出1,3-二-(2′-羟基-4′-甲氧基苯)丙烷和1,3-二-(2,4-二羟基苯)丙烷等化合物[11]；2006年，Leu等[12-13]从槲寄生中分离得到viscolin，具有抗炎活性；2011年和2013年，Moosophon等[14-15]在西南风车子中分离得到griffinoids A～F，对KB, MCF-7 and NCI-H187等癌细胞具有细胞毒活性。

Chart 1

去甲基构树宁B(5， Chart 1)是Lee等于2001年从桑科植物构树[Broussonetia papyrifera(L.) L′Hér.ex Vent.]中提取分离得到的新型1,3-二芳基丙烷类化合物[16]，对粉红镰孢菌、桑砖红镰孢菌、腐皮镰孢菌、桑小点霉菌、核盘菌、李氏禾双极菌及褐间壳菌等真菌具有潜在的抑菌活性，目前5的合成研究未见文献报道，因此对其合成进行研究具有重要意义。

本文以廉价易得的间苯二酚和对羟基苯甲醛为起始原料，经赫氏酰化、羟基保护、克莱森-斯密特缩合及催化氢化反应，首次完成了5的合成(Scheme 1)，其结构经过1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证，并对构树中提取5的核磁数据进行了补充和修正。

Scheme1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YRT-3型药物熔点仪；Varian Mercury-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Xevo®G2-S Q-Tof型四极杆飞行时间串联质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2,4-二羟基苯乙酮(1)的合成[17]

在反应瓶中加入无水氯化锌14.0 g(100 mmol)和冰醋酸30 mL，密封，搅拌下升温至110 ℃使无水氯化锌完全溶解；快速分批加入1,3-二羟基苯酚11.0 g(100 mmol)，回流反应5 h。将反应物倾入冰水中，用6 mol·L-1盐酸调节pH至2，析出大量橙色固体，过滤,滤饼用水洗涤，干燥得111.5 g，收率76%， m.p.143～144 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 2.55(s, 3H, CH3), 5.82(s, 1H, ArH), 6.35(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 6.39(s, 1H, ArOH), 7.63(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH), 12.6(s, 1H, ArOH)。

(2) 4-苄氧基苯甲醛(2)的合成[18]

将对羟基苯甲醛1.22 g(10 mmol)溶于丙酮30 mL中，搅拌下加入无水碳酸钾1.8 g(13 mmol)和碘化钠2.1 g(15 mmol)，滴加溴化苄2.0 g(12 mmol)，滴毕，回流反应8 h。过滤，滤液浓缩至干，加水100 mL(析出橙黄色固体)，用乙醚重结晶得橙黄色针状晶体21.9 g，收率90%， m.p.143～144 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 5.15(s, 2H, ArCH2), 7.09(d,J=7.6 Hz, 2H, ArH), 7.35～7.45(m, 5H, ArH), 7.85(d,J=7.2 Hz, 2H, ArH), 9.88(s, H, ArCHO);13C NMR(100 MHz)δ: 70.51， 115.41， 127.72， 128.54， 128.96， 130.41， 132.19， 136.25， 163.96， 190.91。

(3) 2-羟基-4-苄氧基苯乙酮(3)的合成[19]

在Schlenk瓶中加入21.5 g(10 mmol)和DMF 10 mL，搅拌使其溶解；氮气保护，加入无水碳酸钾1.1 g(7.95 mmol)，滴加溴化苄1.71 g(10 mmol)，于40 ℃反应36 h。反应液倾入乙醚(150 mL)中，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙醇重结晶得白色针状晶体32.06 g，收率85%， m.p.108～110 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 2.55(s, 3H, CH3), 5.10(s, 2H, ArH), 6.53(s, 1H, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 7.35～7.41(m, 5H, ArH), 7.65(d,J=9.2 Hz, 1H, ArH); 12.7(s, 1H, ArOH);13C NMR(100 MHz)δ: 26.44， 70.42， 102.12， 108.32， 114.32， 127.77， 128.54， 128.93， 132.62， 136.13， 165.40， 202.83。

(4) 4,4′-二苄氧基-2′-羟基查尔酮(4)的合成[20-21]

在三口瓶中依次加入36.0 g(25 mmol)，25.8 g(27.3 mmol)，甲醇150 mL和40%氢氧化钾甲醇溶液150 mL，搅拌下回流反应8 h。冷却至室温，倾入200 mL冰水中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用1 mol·L-1盐酸(200 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，用甲醇重结晶得橘黄色固体49.5 g，收率88%， m.p.121～122 ℃；1H NMR(400 MHz)δ: 5.15(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.59(s, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.39～7.51(m, 11H)， 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.86～7.92(m, 2H, ArH)， 13.55(s, 1H, ArOH);13C NMR(100 MHz)δ: 70.2， 70.3， 102.16， 108.15， 114.41， 115.40， 118.02， 127.52， 127.60， 128.24， 128.34， 128.73， 130.41， 131.21， 135.98， 136.42， 144.29， 161.02， 165.17， 166.58， 191.91； MS(ESI)m/z: 437.01{[M+H]+}。

(5)5的合成[22]

在反应釜中加入44.365 g(10 mmol)和四氢呋喃(20 mL)，搅拌使其溶解；加入10%Pd/C 2 g，通入H2(保持压力0.49 MPa)反应12 h。用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(DCM) ∶V(MeOH)=10 ∶1]纯化得棕色固体51.95 g，收率80%, m.p.123～124 ℃；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.07(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.89(s, 1H), 6.96(d,J=8.29 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.12 Hz, 1H), 6.65(d,J=8.32 Hz, 2H), 6.25(d,J=2.18 Hz, 1H), 6.11(dd,J=8.09 Hz, 2.20 Hz, 1H), 1.77～1.61(m, 2H), 2.48～2.34(m, 4H)；13C NMR(100 MHz)δ: 29.2， 32.3， 34.7， 102.9， 106.3， 115.5， 119.2， 129.5， 130.4， 132.9， 155.6， 156.2， 156.6； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H15O3{[M-H]-}243.102 7， found 243.102 6。

2 结果与讨论

2.15的合成条件优化

4的催化氢化是本合成的难点，为优化5的合成条件，分别考察了氢源和催化剂对5收率的影响。

催化氢化反应常用氢源主要有甲酸铵，1,4-环己二烯和氢气。考察了氢源对5收率的影响，结果见表1。由表1可见，氢源对收率影响较大，以氢气为氢源，反映效果最好，收率最高。1,4-环己二烯为氢源，有大量氢化不充分的副产物，收率也较低。甲酸铵为氢源则不发生反应。因此选用10% Pd/C作为催化剂，H2为氢源保持0.49 MPa压力下进行还原的效果最好，收率80%。

表1 氢源对5收率的影响Table 1 Effect of Hydrogen source on the yield of 5

考察了催化剂对5收率的影响，结果见表2。由表2可见，5%Pd/C在催化氢化反应中活性较低，氢化不够充分。以10%Pd/C为催化剂，H2为氢源保持0.49 MPa压力下进行还原效果最好，收率80%。

2.2 表征

5的1H NMR分析可知:δ2.50和δ3.35处吸收峰分别为DMSO-d6残留的溶剂峰和水峰，最低场δ9.07、 8.99和8.89处吸收峰为C2、 C4和C4酚羟基的活泼氢吸收峰；δ6.97和6.64的处两个d峰分别归属C2、 C6和C3、 C5上两个氢质子吸收峰；δ6.76处吸收峰归属C6上的氢质子；δ6.25处吸收峰归属C3上的氢质子；δ6.12处的dd峰为C5上的氢质子吸收峰；δ2.39和2.45处为C1和C3上的氢质子吸收峰；δ1.70处的多重峰归属C2氢质子。5的13C NMR分析显示共有13个碳原子吸收峰，δ29.2、 32.3和34.7处吸收峰归属为脂肪链上碳原子，位于δ102.9、 106.3、 115.5、 119.2、 129.5、 130.4、 132.9、 155.6、 156.2和156.6处的吸收峰归属芳香环上的碳，详细数据见表3。

将5的NMR数据与文献[16]报道数据进行对比，二者基本一致，由此鉴定合成化合物为去甲基构树宁B。

表2 催化剂对5收率的影响Table 2 Effect of Catalyst on the yield of 5

表3 天然与合成产物5的核磁数据比较

以廉价易得的间苯二酚和对羟基苯甲醛为起始原料，经赫氏酰化、羟基保护、克莱森-斯密特缩合、催化氢化等5步反应，以40.9%的总收率首次完成了天然产物去甲基构树宁B的合成，采用1H NMR和13C NMR以及HR-MS(ESI-TOF)对其结构进行了表征，并对构树中提取的去甲基构树宁B的核磁数据进行补充和修正。

[1] MORAIS A A, FO R B, JR S A F. Synthesis of three natural 1,3-diarylpropanes:Two revised structures [J].Phytochemistry,1989,28(1):239-242.

[2] PEDRO P D D, DIAZ A M P D. Diarylpropanes from the wood of Iryanthera grandis[J].Phytochemistry,1986,25(10):2395-2397.

[3] LIMA R A D, FRANCA N C, DIAZ P D,etal. Diarylpropanes from Iryanthera coriacea[J].Phytochemistry,1975,14(8):1831-1833.

[4] CONSERVA L M, YOSHIDA M, GOTTLIEB O R. Diarylpropanes from Iryanthera ulei[J].Phytochemistry,1990,29(12):3986-3988.

[5] FILHO R B, LEITE M F F, GOTTLIEB O R. Constitutions of diarylpropanoids from Virola multinervia[J].Phytochemistry,1972,12(2):417-419.

[6] FILHO R B, SILVA M S D, GOTTLIEB O R. Flavonoids from Iryanthera laevis[J].Phytochemistry,1980,19(6):1195-1197.

[7] FILHO R B, PEDRO P D D, GOTTLIEB O R. Tetronic acid and diarylpropanes from Iryanthera elliptica [J].Phytochemistry,1980,19(3):455-459.

[8] FILHO R B, GOTTLIEB O R, PINHO S L V. Diarylpropanoid from Virola multinervia[J].Phytochemistry,1976,15(4):567-568.

[9] TAKASUGI M, ANETAI M, MASAMUNE T,etal. Broussonins A and B,new phytoalexins from diseased paper mulberry[J].Chem Lett,1980,3(3):339-340.

[10] TAKASUGI M, KUMAGAI Y, NAGAO S,etal. The co-occurrence of flavan and 1,3-diphenylpropane derivatives in wounded paper mulberry[J].Chem. Lett,1980,9(11):1459-1460.

[11] YANG S L, LIU X K. Three new diarylpropanes fromdioscoreacomposita[J].Chin Chem Lett,2005,16(1):57-60.

[12] LEU Y L, HWANG T L, CHUNG Y M,etal. The inhibition of superoxide anion generation in human neutrophils by viscum coloratum[J].Chem. Pharm Bull,2006,54(7):1063-1066.

[13] HUANG G J, BHASKAR-REDDY M V, KUO P C,etal. A concise synthesis of viscolin,and its anti-inflammatory effects through the suppression of iNOS,COX-2,ERK phosphorylation and proinflammatory cytokines expressions [J].Eur J Med Chem,2012,48(3):371-378.

[14] MOOSOPHON P, KANOKMEDHAKUL S, KANOKMEDHAKUL K. Diarylpropanes and an arylpropyl quinone from Combretum griffithii[J].J Nat Prod,2011,74(10):2216-2218.

[15] MOOSOPHON P, KANOKMEDHAKUL S, KANOKMEDHAKUL K,etal. Antiplasmodial and cytotoxic flavans and diarylpropanes from the stems of combretum griffithii[J].J Nat Prod,2013,76(7):1298-1302.

[16] LEE D, BHAT K P L, FONG H H S,etal. Aromatase Inhibitors from Broussonetia papyrifera[J].J Nat Prod,2001,64(10):1286-1293.

[17] 廖头根,汪秋安,方伟琴,等. 新型查尔酮类化合物的合成及其生物活性研究[J].有机化学,2006,26(5):685-689.

[18] CHANG C Y, KUO S C, LIN Y L,etal. Benzyloxbenzaldehyde analogues as novel adenylyl cyclase activators [J]. Bioorg Med Chem Lett,2001,11(10):1971-1974.

[19] 何晓树,杨福秋,雷兴翰,等. B环取代的7-羟基黄烷酮和黄酮的合成及其生物活性[J].中国医药工业杂志,1989,20(9):392-398.

[20] REN X H, WANG J J, SHEN L L,etal. An efficient total synthesis of resokaempferol 3-O-β-D-glucoside[J].Chem Lett, 2011,40(10):1135-1137.

[21] NARENDER T, SHWETA S, GUPTA S. A convenient and biogentic type synthesis of few naturally occurring chromeno dihydrochalcones and their in vitro antileishmanial activity[J].Bioorg Med Chem Lett,2004,14(15):3913-3916.

[22] ALMEIDA P A D, FRAIZ S V, BRAZ-FILHO R. Synthesis and structural confirmation of natural 1,3-diarylpropanes[J].J Braz Chem Soc,1999,10(5):347-353.

SynthesisofDemethylbroussoninB

FAN Hong-yu1,2*, ZHANG Yu1
(1. Dalian Fusheng Natural Pharmaceutical Co.,LTD., Dalian 116000, China; 2. Department of Pharmacology, Jilin University, Changchun 130021, China)

The synthesis of natural product demethylbroussonin B with the over yield of 40.9% was firstly achieved through Houben-Hoesch reaction, hydroxyl protection, claisen-schmidt condensation reaction and catalytic hydrogenation, using 2,4-dihydroxy acetophenone andp-hydroxybenzaldehyde as the starting materials. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF).

broussonin; 1,3-diarylpropane; catalytic hydrogenation; drug synthesis

2017-02-22;

2017-07-25

樊宏宇(1985-)，男，汉族，吉林磐石人，硕士，工程师，主要从事天然产物合成研究。 E-mail: fanhy04@lzu.edu.cn

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.11.17031