脂联素与抑郁的研究进展

丁蕊+陈金波

【摘要】 脂联素（Adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，在机体调节糖脂代谢、改善炎癥和免疫应答及抗动脉粥样硬化等方面有着重要作用。以往研究多侧重于脂联素与糖尿病、心脑血管等方面的研究，而近些年关于脂联素与抑郁症之间的关系也逐渐受到重视，大量实验研究已证明脂联素具有抗抑郁的作用。本文回顾了脂联素及其受体结构，并对新近发现的脂联素与抑郁关系、及其相关发病机制等方面进行论述，为抑郁症的治疗提供提供新的研究方向。

【关键词】 脂联素； 脂联素受体； 抑郁症； 发病机制

【Abstract】 Adiponectin（APN） is an adipocyte-derived hormone that plays an important role in regulating metabolism of lipids and glucose，possessing anti-inflammatory and anti-atherogenic properties.Previous studies mostly focused on the relationship of adiponectin and diabetes or cardiovascular and other aspects，while the relationship between adiponectin and depression has been increasingly attracting emphasis in recent years.Emerging evidence suggests that adiponectin has an effect on anti-depression.This article is to review the structure of adiponectin and its receptor，and also to discuss the relationship between adiponectin and depression and the potential pathogenesis.And all of this will provide a new research direction for the treatment of depression.

【Key words】 Adiponectin； Adiponectin receptor； Depression； Pathogenesis

First-authors address：Binzhou Medical University Hospital，Binzhou 256603，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.29.037

随着研究的深入，人们发现脂肪细胞分泌的细胞因子——脂联素，不仅具有胰岛素增敏、调节糖脂代谢等生物学作用，而最新研究显示，脂联素与神经精神疾病同样存在密切关系。脂联素可通过血脑屏障作用于脑组织，在调节神经兴奋性及神经再生方面起到重要作用[1]。抑郁症作为致自杀率最高的疾病之一，目前的药物治疗并不理想，因此新型抗抑郁机制有待发掘。近年报道发现脂联素具有抗抑郁的作用[2]，这为抑郁症治疗机制提供了新的前景。

1 脂联素及脂联素受体

1.1 脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的一种可溶性防御性胶原样血浆蛋白。人类脂联素是由位于3q27的apM1基因编码，约16 kb，包括3个外显子和2个内含子[3]。脂联素则由244个氨基酸组成，其分子量为30 kDa，蛋白结构包括了3个功能区：N端的信号肽区及种族特异性变异区、胶原重复序列和羧基末端的球状结构域[4-5]。N末端为种族特异性区域，各物种的蛋白质结构上无同源性。相反，脂联素羧基末端的球状结构域与补体因子C1q有共同的氨基酸序列，与其他如胶原蛋白Ⅷ和X、TNF-α的球形结构域有高相似性。球形结构域可协助其受体结合。中间部位的胶原重复序列包含了22个G-X-Y重复序列，可以协助蛋白质三级结构的构成[6]。

脂联素在血液中存在四种形式，分别为全长的三聚体、六聚体、多聚体（HMW）及球形脂联素（gAD）。gAD是由全长脂联素单体经蛋白水解酶裂解得来。三聚体是脂联素单体通过非共价键将各自胶原区的二硫键连接起来形成的[5]，为脂联素的基本形式。而后三聚体可通过N端变异区半胱氨酸（人的为Cys36）的二硫键、胶原区4个保守的脯氨酸及赖氨酸的羟基化和糖基化构成六聚体[4]。

1.2 脂联素受体 脂联素受体（AdipoRs）主要包括2个具有7次跨膜结构域的蛋白受体AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1由375个氨基酸组成，分子量为42 kDa，其基因位于染色体1（q32.1）上，而AdipoR2由386个氨基酸组成，分子量为43 kDa，其基因位于染色体和12（p13.33）上[7]。AdipoR1对gAD有高度亲和性，但对全长脂联素的亲和性较低；而AdipoR2对gAD和全长脂联素均表现为中等亲合性[8]。

AdipoRs作为脂联素调节机体代谢的中间介质，可在全身广泛表达，例如肝脏、骨骼肌等，其中AdipoR1则更加丰富地表达于骨骼肌，而AdipoR2丰富表达于肝脏[8]。脂联素受体不仅在外周组织表达，在情感相关性脑区也有表达，包括皮层、下丘脑、垂体和海马等[9]。Liu等[10]利用原位杂交技术进一步测得AipoR1 mRNA主要集中在内侧前额叶皮质（mPFC）、海马、杏仁核；AdipoR2 mRNA则仅集中在较少的脑区，如海马以及某些下丘脑核团。

2 脂联素的信号通路

脂联素虽为外周脂肪细胞所分泌，但可通过血脑屏障作用于脑内脂联素受体，进而激活下游相关信号通道，调节生物反应。在脂联素介导的信号通路中，脂联素首先与AdipoRs位于膜外的羧基末端结合，膜内的氨基末端则与信号接头蛋白结合，进而激活下游的多条信号通路，如经AMPK、PPARa、p38-MAPK等途径信号转导，产生下游生物效应，包括促进胰岛素分泌、调节脂类氧化和葡萄糖摄取、抑制巨噬细胞转化、抑制血管平滑肌增殖等[11]。endprint

3 脂联素与抑郁的关系

3.1 脂联素水平与抑郁的关系 研究发现，抑郁症患者存在明顯糖代谢异常的情况。Engum[12]对37 291人进行前瞻性研究发现，抑郁症、焦虑症患者伴发2型糖尿病的机率比普通人高许多，认为抑郁、焦虑共病是糖尿病发病的重要危险因素之一，而这可能与抑郁症患者脂联素水平降低有关。Laake等[13]对1790例新诊断的2型糖尿病患者采用PHQ-9进行抑郁事件的评估，发现抑郁事件的发生与脂联素水平成负相关，国内也有研究发现抑郁症患者其血浆脂联素水平低于正常人群[14]。这似乎可以解释抑郁症患者降低的脂联素水平，将导致糖耐量降低、胰岛素分泌增加和对胰岛素敏感度降低，进而加大罹患糖尿病的风险。同样在Lehto等[15]和Cizza等[16]的研究中发现成人抑郁症患者其血清脂联素水平较对照组明显降低，并与认知损害严重程度存在相关性。这表明脂联素与抑郁存在一定的相互关系。

3.2 脂联素抗抑郁作用 脂联素作为一种由脂肪细胞分泌的激素类物质，不仅能够改善胰岛素抵抗、降低2型糖尿病的发病风险，更具有抗抑郁的作用。在Liu等[10]的研究中，利用C57BL/6J小鼠在慢性社交挫败（chronic social-defeat stress model，CSD）的抑郁模型中的行为反应，进一步证实了抑郁易感性小鼠其血清脂联素水平明显降低。而为探究脂联素对抑郁小鼠的作用效果，进而在侧脑室注入脂联素中和抗体，再使其经历社交挫败实验，结果表明中和脑内脂联素可增加抑郁样行为的敏感性，而相反的，侧脑室内注入外源性的脂联素，不论是在正常体重小鼠还是糖尿病诱导的小鼠身上，均产生出抗抑郁的行为效果[10，17]。由此可以看出脂联素在抗抑郁样行为上产生了重要的作用，这为以后抑郁症的治疗提供新的研究靶点。

4 脂联素抗抑郁的作用机制

4.1 脂联素与HPA轴 下丘脑-垂体-肾上腺轴的极度活跃是重症抑郁最主要的特征之一。抑郁的患者表现出明显的地塞米松（DEX）实验抵抗，以及对地塞米松/促肾上腺皮质激素释放激素试验（DEX/CRH试验）的过度反应[18]。为探讨脂联素抗抑郁的作用是否与HPA轴有关，Liu等[10]检测了脂联素单基因敲除（Adipo+/-）的小鼠血浆脂联素水平，发现相野生型小鼠其脂联素水平明显降低，且其抑郁行为的易感性增加。并且Adipo+/-小鼠皮下注射地塞米松后并不能有效的降低血浆皮质酮水平；同样在DEX/CRH试验中，Adipo+/-小鼠血浆皮质酮的浓度反应性增加，这都表明Adipo+/-小鼠损害了机体HPA轴的负反馈调节作用，这与抑郁症患者HPA轴功能亢进的机制相类似，猜测脂联素可与HPA轴相互作用导致抑郁的发生。

另有研究显示，皮质类激素可抑制体内或体外脂联素基因的表达及分泌[19]。也就是说，社交挫败引起的脂联素水平降低可能是由于应激状态下皮质类激素释放所导致。通过对社交挫败后脂肪组织基因表达水平的分析，发现脂联素mRNA水平无明显变化，所以血浆中脂联素水平的降低可能发生在翻译或翻译修饰的过程中。

4.2 脂联素与海马神经再生：目前认为海马的神经再生是抗抑郁药物的作用机制之一[20]，而脂联素可刺激海马神经再生。Zhang等[1]利用体外培养的成年Fisher大鼠海马神经干细胞/祖细胞（hNSCs）来研究脂联素对其产生的作用效果。在他们的研究中进一步确认AdipoR1和AdipoR2可在hNSCs上表达，并经脂联素处理后，不论是球形脂联素还是全长脂联素均可促进hNSCs的增殖，但是不能影响其凋亡和分化。同时对其机制进行了进一步的研究，发现脂联素可诱导AMPK（AMP-activated protein kinase）及p38MAPK（p38 mitogen-activated protein kinase）磷酸化，但p38MAPK的抑制剂可明显阻遏脂联素诱导的hNSCs增殖，AMPK抑制剂则无此作用，这表明脂联素可通过p38MAPK的信号通路来诱导hNSCs增殖，而非AMPK通路。脂联素同样能使GSK-3β（glycogen synthase kinase 3β）的Ser-389磷酸化失活以及细胞核内外β-Catenin水平增高。GSK-3β对神经再生的调节起到重要作用[21]，而活化的GSK-3β可增加情感障碍的的敏感性，失活的GSK-3β具有抗抑郁效果[22]。为进一步探讨脂联素、p38MAPK及GSK-3β之间的关系，Zhang等[1]进一步通过p38MAPK的抑制剂，发现其能阻断脂联素诱导的GSK-3β磷酸化作用，这表明脂联素诱导GSK-3β磷酸化可受p38MAPK的调节。由此研究认为，脂联素是通过

p38MAPK/GSK-3β/β-catenin信号通路来促进hNSCs增殖，即脂联素通过p38MAPK信号通路使GSK-3β的Ser-389磷酸化抑制了其自身活性，不能降解下游底物β-catenin，导致β-catenin大量累积，β-catenin进而作用于细胞核内的转录因子（如LEF/TCF）或刺激靶基因转录，促进hNSCs增殖。

而另有研究表明脂联素还可以通过AdipoR1/AMPK信号通路促进海马细胞的增殖，从而起到抗抑郁作用。体育运动可通过增加海马神经再生、增强树突可塑性来减少抑郁的发生[23]。而脂联素敲除（Adipo-/-）的小鼠则可减少运动带来的抗抑郁样行为的发生以及海马神经细胞的再生[24]，这说明脂联素在运动-抗抑郁的机制中起到重要作用。而这里脂联素抗抑郁的机制则是因为脂联素能够增加运动后AMPK磷酸化的水平[而非Akt（protein kinase B），Erk，或是p38MAPK）]，并且是通过作用于AdipoR1，而非AdipoR2，来促进海马神经再生从而起到抗抑郁的作用。

4.3 脂联素与PPARγ PPARγ是细胞核内靠配体激活的一类转录因子，其激动剂如罗格列酮（rosiglitazone）或吡格列酮（pioglitazone）可诱导脂联素启动子活性，增加脂肪细胞及血浆脂联素水平[25]。而有趣的是，吡格列酮和罗格列酮同样产生了抗抑郁的的作用[26-27]。endprint

在探討吡格列酮和罗格列酮抗抑郁的机制过程中，Guo等[28]通过慢性社交挫败模型（CSD）发现抑郁易感性的小鼠其PPARγ的mRNA及蛋白水平降低，脂肪组织中脂联素及其mRNA同样降低，这似乎说明抑郁的小鼠与PPARγ及脂联素似乎存在一定关系。研究继而将PPARγ的激动剂罗格列酮腹腔注入C57小鼠，发现罗格列酮表现出抗抑郁及抗焦虑的作用的同时能增加血浆脂联素水平。为了进一步明确是否是增加的脂联素水平导致的罗格列酮的抗抑郁效果，Guo等[28]将脂联素敲除（Adipo-/-）的小鼠腹腔注射罗格列酮，结果并没有体现出罗格列酮抗抑郁的作用，但脂肪组织里仍有正常水平的PPARγ的表达，这说明脂联素作为PPARγ的下游控制元件，在罗格列酮抗抑郁的过程中起到重要作用。而且相比实验前1 h或3 h的单次注射，多次、长效注射罗格列酮，更能有效地增加脂联素水平及产生抗抑郁作用，这更加说明罗格列酮需要使得脂联素合成、分泌到一定浓度后才产生抗抑郁作用。为了表明罗格列酮增加脂肪组织脂联素的水平及抗抑郁效果是否依赖于PPARγ通路，他们进一步利用PPARγ选择性拮抗剂GW9662，结果GW9662可以阻断罗格列酮作用下脂联素的表达及抗抑郁、抗焦虑作用，说明罗格列酮的抗抑郁作用需要PPARγ的激活。以上研究可说明，罗格列酮可能是通过激活PPARγ进而提高脂联素水平来实现抗抑郁的效果。

5 展望

目前为止，大约只有1/3的重症抑郁患者对抗抑郁药产生理想的效果，新型的抗抑郁药亟待开发。脂联素作为兼具抗糖尿病及胰岛增敏特性的激素，可用于新型抗抑郁药物的研究与开发，特别是针对那些糖尿病或是前驱期糖尿病的患者。脂联素的合成、分泌、转运，以及它与受体之间的相互作用都极其复杂，目前研究发现它可通过HPA轴、海马神经再生等机制起到抗抑郁的作用效果。然而脂联素作为一种新型的抗抑郁分子，其作用机制尚不完善，对于以后抑郁症患者脂联素水平的降低、其抗抑郁作用所涉及的受体亚型、神经环路的仍需进一步研究。

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（收稿日期：2017-06-08） （本文編辑：程旭然）endprint