高剂量瑞舒伐他汀对PCI术后患者血小板功能的影响

彭宇程　李志全

【摘要】 目的：研究高劑量瑞舒伐他汀对PCI术后患者血小板功能影响，进一步探讨他汀类药物与血小板功能的关系。方法：92例择期行PCI术的冠心病患者分为瑞舒伐他汀5 mg组（R5组，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg组（R20组，n=31）、阿托伐他汀20 mg组（A20组，n=31），同期行冠脉造影的非冠心病患者30例作为单纯冠状动脉造影组（单纯CAG组）。通过流式细胞检测术，比较术前及术后24 h四组血小板活化标志物CD62P、CD63变化。结果：R5、R20和A20组CD62P百分率术后较术前均有不同程度的升高（P<0.05），单纯CAG组术后无明显升高（P>0.05）。与R20组相比，R5、A20组术后CD62P百分率显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后R5组CD62P百分率与A20组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。术后，R5、A20组CD63百分率明显高于R20组，差异均有统计学意义（P<0.05）。R5组CD63百分率与A20组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；R20组CD63百分率与单纯CAG组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：血小板活化标志物检测表明经皮冠脉介入术术后循环外周血小板活性增高，对评估术后患者血小板功能状态具有积极意义；瑞舒伐他汀具有抑制血小板作用，并随剂量升高而加强，并且安全有效，PCI术前负荷剂量服用可使患者获益更多。

【关键词】 瑞舒伐他汀； 经皮冠状动脉介入治疗； CD62P

【Abstract】 Objective：To assess the influence of high dose Rosuvastatin on platelet function in patients after PCI.Method：A total of 92 coronary heart disease（CHD） patients underwent PCI were divided into Rosuvastatin 5 mg group（R5 group，n=30），Rosuvastatin 20 mg group（R20 group，n=31） and Atorvastatin 20 mg（A20 group，n=31），30 non-CHD patients were recruited as the coronary arteriongraphy group（CAG group）.Platelet activation markers CD62P and CD63 of four groups were examined by flow cytometry before operation and 24 hours after operation.Result：The percentage of CD62P in R5 group，R20 group and A20 group were significantly increased after operation（P<0.05），but the percentage of CD62P in CAG group was non-significantly increased（P>0.05）.Compared with the R20 group，the percentage of CD62P in R5 group and A20 group were significantly higher，the differences had statistical significance（P<0.05）；there were no statistical significance in the percentage of CD62P in R5 group and R20 group after operation（P>0.05）.After operation，the percentage of CD63 in R5 group and A20 group were significantly higher than R20 group，the differences had statistical significance（P<0.05）.There was no difference in the percentage in CD63 of R5 group and A20 group（P>0.05）；and there was no difference in the percentage of CD63 in R20 group and CAG group（P>0.05）.Conclusion：The results of platelet activation markers indicate that peripheral platelet is remarkable activated after PCI，which may be a effective method to evaluate platelet function after PCI；Rosuvastatin has an effect to inhibit platelet function，and its dose related，which indicated patients can be benefited from loading doses of Rosuvastatin before PCI.

【Key words】 Rosuvastatin； Percutaneous coronary intervention； CD62P

First-authors address：Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.001

20多年来的临床经验证实[1]，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）可有效改善冠脉血流，缓解心肌缺血的症状。但在PCI术中，由于器械、导管对血管内膜造成直接损伤和植入异物支架的刺激，造成内皮损伤，可出现术后急性血管闭塞、冠脉微栓塞[2]。他汀类调脂药物不仅具有调脂、稳定动脉粥样斑块的重要作用[3]，还具有一定的抑制血小板作用[4]。他汀类药物用量是否与抑制血小板活化的程度有关，目前研究资料甚少。因此，本研究设想在PCI术导致的血小板活化环境下，探究不同剂量瑞舒伐他汀对血小板功能的干预效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年5月-2011年1月本院心血管内科入院择期行PCI的冠状动脈粥样硬化性心脏病（包括稳定性心绞痛和不稳定型心绞痛）患者92例，纳入标准：根据2009年美国心脏病学会和美国心脏病学院（ACC/AHA）指南满足冠心病诊断标准[5]，根据经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）CAG诊断符合植入支架标准[6]。排除标准：（1）已经接受过他汀类药物治疗；（2）对他汀类药物过敏或不能耐受；（3）近期大手术史；（4）明

显的出血倾向，或近期活动性出血史；（5）合并慢性心力衰竭、心脏瓣膜病、心肌病、甲状腺疾病等；（6）严重肝、肾功能不全；（7）血压超过180/110 mmHg。按照用药不同分为瑞舒伐他汀5 mg组（R5组，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg组（R20组，n=31）和阿托伐他汀20 mg组（A20组，n=31），同期仅行冠脉造影的非冠心病患者30例作为单纯冠状动脉造影组（单纯CAG组）。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法 （1）术前：记录患者一般资料。从住院当天开始，四组均给予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d治疗至少3 d，清晨服药，3 d后行冠脉造影或PCI。瑞舒伐他汀5 mg组（R5组）术前给予瑞舒伐他汀5 mg/d，瑞舒伐他汀20 mg组（R20组）术前给予瑞舒伐他汀20 mg/d，阿托伐他汀20 mg组（A20组）术前给予阿托伐他汀20 mg/d，单纯CAG组术前给予瑞舒伐他汀5 mg/d。手术当天清晨平卧位、休息5 min以上，空腹抽取外周血液样本2 mL置于枸橼酸钠抗凝管送检CD62P以及CD63，另取4 mL外周血分别检测生化常规等。（2）术中：冠脉造影术前给予肝素3000 U，手术采用常规经股动脉或桡动脉进行，支架均采用药物洗脱支架，记录患者病变血管数目，病变部位，支架植入数量；记录造影剂使用量。（3）术后：术后24 h，抽取外周血液样本2 mL送检CD62P以及CD63；另取2 mL外周血分别检测生化血清肌酐值。

1.3 设备和药剂 Coulter EPICS XL流色细胞仪（美国美国BECKMAN公司）、CD61-FITC异硫氰酸荧光素、CD62P-PE、CD63-PE、小鼠抗人PE IgG，均购自美国BECKMAN公司。

1.4 流式细胞仪检测血小板膜蛋白CD62P及CD63百分率 血液样本采集后，室温（20～25 ℃），分别标记为对照管、CD62P管及CD63管，对照管各加CD61-FITC 15 μg和IgG-PE 15 μg同型对照，CD62P管加CD61-FITC 15 μg和CD62P-PE 15 μg，CD63管中加CD61-FITC 15 μg和CD63-PE 15 μg；分别加50 μL外周血标本于对照管及检测管中轻轻混匀，在室温，避光30 min，加预冷500 μL 1%PFA，轻轻混匀，上机检测。流式细胞检测：开启流式细胞数据获取与分析软件CellQues，读取10000个血小板，分析数据；对照管和CD63管读取10000个血小板，分析数据。由软件统计数据，统计CD62P、CD63阳性血小板百分率，见图1、2。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，不同组别比较采用t检验和方差分析，组间比较采用Bonferroni法；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组术前一般资料比较 四组年龄、性别组成、体重、糖尿病等危险因素方面资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术前各项实验室检测结果、术前服用药物及心绞痛类型差异均无统计学意义（P>0.05），单纯冠状动脉造影组高血压患病率较其他三组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 四组术前他汀类药物服用时间比较 R5组术前服用天数为（3.9±1.8）d，R20组（4.3±1.3）d，A20组（4.0±1.3）d，单纯CAG组（4.0±1.8）d，四组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.3 三组手术资料比较 92例PCI术，无手术失败病例；R5组、R20组和A20组三支病变例数、支架植入数量及造影剂剂量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 四组血小板活化标志物CD62P、CD63百分率变化比较

2.4.1 CD62P （1）术前，R5组、R20组及A20组CD62P百分率明显高于单纯CAG组差异均有统计学意义（P<0.05），R5组、R20组及A20组CD62P百分率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；（2）术后，R5组、R20组和A20组CD62P百分率较术前均有不同程度升高，差异均有统计学意义（P<0.05），单纯CAG影组术后CD62P百分率虽有升高，但与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；（3）术后，与R20组相比，R5组与A20组CD62P百分率显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；而R5组CD62P百分率与A20组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图3、4与表3。endprint

2.4.2 CD63 （1）术前四组CD63百分率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；（2）术后，R5组、R20组和A20组CD63百分率较术前均有不同程度的升高，差异均有统计学意义（P<0.05），单纯CAG组术后CD63百分率虽有升高，但与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；（3）术后，与R20组相比，R5组和A20组CD63百分率升高明显，差异均有统计学意义（P<0.05），R5组CD63百分率与A20组比较，差异无统计学意义（P>0.05），而R20组CD63百分率与单纯CAG组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图5、6与表3。

3 讨论

PCI术中，各种器械操作不可避免地引起冠脉内皮细胞受损，激活血小板，从而诱发血栓形成。研究表明，血小板活化水平与PCI术后器械引起的机械性内膜扩张和损伤有密切关系[7-10]，术中冠脉内皮的损伤使血小板聚集性和活化率升高。本研究结果显示R5组、R20组和A20组PCI术后血小板活化标志物表达水平升高，与文献[11-14]报道一致；而单纯冠状动脉造影组虽有升高，但差异无统计学意义。这一结果表明，单纯冠状动脉造影并不会使血小板活化水平明显升高；而PCI术中内皮细胞损伤及支架异物等原因在血小板活化的动态变化中起到重要作用。由上可知，对于支架置入的患者有必要术后监测其血小板活性变化，以预防支架内血栓形成，从而提高手术的成功率及改善患者的预后。

血小板膜糖蛋白CD62P属于黏附分子中的选择素家族一员，它合成并储存于内皮细胞的Weibel-Palade小体和静止血小板α颗粒[15]，其表达量的大小被认为是衡量血小板活化程度的“金标准”[16]。血小板溶酶体完整膜糖蛋白CD63被认为是一种较CD62P更敏感的血小板活化特异性标志物，本研究发现，20 mg剂量组瑞舒伐他汀术后CD63水平较5 mg组低，进一步支持本研究假设，提示高剂量瑞舒伐他汀（20 mg）可抑制PCI术后血小板继发性活化。

瑞舒伐他汀降低血浆中低密度脂蛋白（LDL）含量，减少LDL对血小板的刺激。有报道显示，脂质通过结合的LDL转移至血小板膜上，改变血小板的功能，促使血小板对ADP、胶原等诱导激活剂敏感性增加[17-18]；氧化低密度脂蛋白通过降低内皮型NO合酶（eNOS）表达和降低L-精氨酸，增强血小板聚集[19]；也可能通过改变血小板脂质成分从而抑制血小板活化[20]。本研究术前总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平差异均无统计学意义（P>0.05），提示高剂量瑞舒伐他汀对血小板功能的短期影响并不是通过改善血脂水平而起作用。

尽管大量研究表明他汀类药物的调脂作用是最主要的作用，他汀类药物对血小板功能的影响已有不少实验研究证实，但他汀药物治疗后血小板功能改善与高脂血症或心脑血管疾病的临床预后的关系缺乏相关临床研究，其对血小板功能影响的具体机制也尚待进一步阐释。而本研究结论指出，高剂量瑞舒伐他汀对PCI术后患者血小板继发性活化具有一定抑制作用，为临床合理应用瑞舒伐他汀提供了的理论依据。

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（收稿日期：2017-03-17） （本文编辑：邓朝阳）endprint