20、40 mg辛伐他汀与氯沙坦钾联合口服对腹膜透析患者氧化应激和炎症因子水平的影响

林叶，陈文，庄乙君，庄新鸿，胡学芹，张丽，何超明

(1海南医学院第二附属医院，海口570311；2海南省农垦三亚医院)

20、40 mg辛伐他汀与氯沙坦钾联合口服对腹膜透析患者氧化应激和炎症因子水平的影响

林叶1，陈文1，庄乙君1，庄新鸿1，胡学芹1，张丽1，何超明2

(1海南医学院第二附属医院，海口570311；2海南省农垦三亚医院)

目的观察不同剂量(20、40 mg)辛伐他汀联合氯沙坦钾口服对腹膜透析(PD)患者氧化应激和炎症因子水平的影响。方法PD患者112例，随机分为低剂量组57例和高剂量组55例。所有患者均给予持续非卧床性腹膜透析(CAPD)，给予铁剂、重组人红细胞生成素、钙离子通道阻滞剂、碳酸钙，纠正继发性甲状旁腺功能亢进等治疗。低剂量组给予氯沙坦钾口服、50 mg/次，联合口服辛伐他汀分散片20 mg/次。高剂量组氯沙坦钾的用药方法及剂量同低剂量组，联合口服辛伐他汀分散片40 mg/次。各组服药均1次/d。两组均治疗12周。分别于治疗前和治疗12周后采集两组患者血浆，采用硫代巴比妥酸反应法检测超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)，采用ELISA法检测晚期蛋白氧化产物(AOPPs)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。观察两组患者药物不良反应发生情况。结果与同组治疗前相比，两组治疗后血浆AOPPs、MDA水平降低，SOD水平升高；高剂量组血浆AOPPs、MDA水平低于低剂量组，SOD水平高于低剂量组(P均<0.05)。与治疗前相比，两组治疗后血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低；治疗后高剂量组血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于低剂量组(P均<0.05)。两组患者药物不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。结论与常规剂量(20 mg/d)辛伐他汀相比，高剂量(40 mg/d)辛伐他汀联合氯沙坦钾口服可更有效地纠正PD患者的氧化应激状态，降低炎症因子水平，且用药安全性较好。

辛伐他汀；氯沙坦钾；腹膜透析；氧化应激；炎症因子

腹膜透析(PD)是治疗终末期肾脏病的有效替代疗法之一。终末期肾脏病患者存在明显的氧化应激和炎症因子水平异常，尤其是PD患者[1～3]。超滤衰竭是PD患者重要的长期并发症，也是PD失败的主要原因之一，而氧化应激在超滤衰竭发生中发挥重要作用[4]。心血管疾病是持续非卧床性腹膜透析(CAPD)患者死亡的主要危险因素，而氧化应激和炎症因子与心血管疾病的发生密切相关[5]。辛伐他汀属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，氯沙坦钾属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。现已证实辛伐他汀联合氯沙坦钾能够降低某些房颤患者、PD患者的炎症程度及氧化应激水平[6，7]。然而，既往研究中辛伐他汀的药物剂量多为20 mg/d，其对PD患者的作用是否存在量效关系尚缺乏系统研究。因此，本研究观察了不同剂量的辛伐他汀联合氯沙坦钾对PD患者氧化应激和炎症因子水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2014年2月～2015年9月在我院诊治的112例PD患者为研究对象。纳入标准：①尿量>400 mL/d，估算肾小球滤过率(eGFR)为4～10 mL/min，CAPD时间≥3个月，年龄≥18岁；②透析充分，尿素清除指数(Kt/V)≥1.2；③血压≥120/70 mmHg，且3个月内未服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。排除标准：①疑有或并发肾动脉狭窄、孤立肾、恶性高血压者；②合并原发性甲状腺功能亢进、肿瘤、肝硬化等疾病者；③伴有明确感染性疾病者；④对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物或他汀类药物有过敏史者；⑤接受激素、免疫抑制剂治疗者。研究经院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。将所有患者用随机数字表分为低剂量组57例和高剂量组55例。低剂量组男34例、女23例，年龄35～78(54.6±9.4)岁，透析龄为9～101(52.3±8.5)个月，疾病类型为慢性肾小球疾病21例、糖尿病肾病17例、其他19例，合并高血压45例、贫血32例、继发性甲旁亢20例；高剂量组男29例、女26例，年龄33～79(56.0±10.5)岁，透析龄为10～102(51.4±9.0)个月，疾病类型为慢性肾小球疾病23例、糖尿病肾病16例、其他16例，合并高血压42例、贫血34例、继发性甲旁亢17例。两组患者一般资料差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 所有患者均给予CAPD，铁剂、重组人红细胞生成素纠正贫血，钙离子通道阻滞剂控制血压，碳酸钙等调节钙磷代谢，纠正继发性甲状旁腺功能亢进等治疗。CAPD使用百特公司双联腹膜透析液，每天交换透析液3～5次，每次使用透析液1.5～2 L，透析液白天在腹腔内留置4～6 h，晚上留置10～12 h。两组均于CAPD稳定治疗3个月后给予辛伐他汀联合氯沙坦钾口服治疗。低剂量组给予氯沙坦钾(国药准字H20133120，规格50 mg/片，扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司生产)口服，50 mg/次，1次/d；联用辛伐他汀分散片(国药准字H20010750，规格20 mg/片，广州南新制药有限公司生产)治疗，20 mg/次，1次/d，晚间口服。高剂量组氯沙坦钾的用药方法及剂量同低剂量组，同时联合辛伐他汀分散片40 mg/次，1次/d，晚间口服。两组均治疗12周。

1.3 氧化应激指标及炎症因子检测 分别于治疗前及治疗12周后，以EDTA抗凝试管收取两组患者空腹静脉血4 mL，4 000 r/min离心5 min后取血浆(约2 mL)标本置于-20 ℃冰箱保存。氧化应激指标检测：采用硫代巴比妥酸反应法检测超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)，采用ELISA法检测晚期蛋白氧化产物(AOPPs)。炎症因子检测：采用ELISA法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。按照相应试剂盒说明书进行操作。

1.4 药物不良反应观察 在两组患者服药期间(服药第4、8、12周)监测血常规、肝、肾功等指标，出现不良反应如肌痛且CK≥960 U/L、ALT≥120 U/L等需要立即停药。

2 结果

2.1 两组治疗前后氧化应激指标比较 与同组治疗前相比，两组治疗后血浆AOPPs、MDA水平降低，SOD水平升高；高剂量组血浆AOPPs、MDA水平低于低剂量组，SOD水平高于低剂量组(P均<0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后炎症因子指标比较 与治疗前相比，两组治疗后血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低；治疗后高剂量组血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于低剂量组(P均<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后氧化应激指标比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与低剂量组治疗后相比，#P<0.05。

表2 两组治疗前后炎症因子指标比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与低剂量组治疗后相比，#P<0.05。

2.3 两组药物不良反应比较 两组在治疗期间各出现1例ALT升高，不良反应发生率分别为1.75%、1.82%，未超过正常值3倍，停药2周后复查恢复正常；两组均无肌痛及横纹肌溶解事件发生。两组药物不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

终末期肾病患者行透析治疗时处于氧化应激状态，SOD、MDA和AOPPs是评价氧化应激水平的常用指标。SOD是一种抗氧化剂，可减轻氧化应激给细胞带来的损害[8]。MDA的含量与氧化应激程度具有一定相关性，可作为氧化应激反应的标志物[9]。AOPPs能在一定程度上反映蛋白质在氧化应激状态下的受损程度[10]。IL-6由活化的T细胞和成纤维细胞产生，hs-CRP是肝脏分泌的一种急性时相蛋白，TNF-α是由激活的单核巨噬细胞分泌的一种炎症因子，三者均是反映炎症水平的重要指标，其水平升高提示机体炎症反应加重[11]。在CAPD治疗中，氧化应激及炎症因子通过参与超滤衰竭、心血管疾病的发生而影响临床治疗效果及患者预后[12]。因此，有效缓解患者的氧化应激及炎症反应对提高临床疗效、改善预后具有重要意义。研究表明，氯沙坦钾能抑制血管紧张素Ⅱ诱导细胞产生活性氧簇(ROS)，阻断晚期糖基化终末产物的产生，发挥抗炎、抗氧化作用[13，14]。辛伐他汀除了经典的降脂作用外，其非降脂作用(如提高一氧化氮生物利用度、改善内皮功能、抗氧化应激、抗炎等)也逐渐受到关注[15]。

本研究发现，与治疗前相比，两组治疗后AOPPs、MDA、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均显著降低，SOD水平升高，提示辛伐他汀和氯沙坦钾联合口服可有效纠正PD患者的氧化应激状态和炎症因子水平。推测作用机制：辛伐他汀能够抑制还原型辅酶氧化酶的活性，下调各亚基表达，降低ROS水平，从而发挥抗氧化应激的作用[16]；氧化应激可导致核因子κB激活，产生炎症因子，氧化应激状态的改善可使炎症因子水平降低；辛伐他汀能够显著改善机体的脂代谢情况，而脂代谢与PD患者炎症因子水平密切相关[17]，辛伐他汀对脂代谢的改善也可能是降低炎症因子水平的机制之一；氯沙坦钾可阻断血管紧张素Ⅱ的作用，提高PD患者的心血管功能；辛伐他汀与氯沙坦钾可能存在药物相互作用，两药联用可促进各自药效充分发挥，但具体作用机制尚待进一步研究。

本研究结果还显示，高剂量组治疗后AOPPs、MDA、hs-CRP、IL-6和TNF-α低于低剂量组，SOD水平高于低剂量组，提示辛伐他汀纠正氧化应激和炎症因子水平的作用与药物剂量有关。分析可能机制：高剂量辛伐他汀治疗能更有效地降低CD4+淋巴细胞比例、提升CD8+淋巴细胞比例[18]，更好地调节氧化应激和炎症反应；既往研究[19]表明，高剂量辛伐他汀治疗能更好地抑制血清胱抑素C，而常规低剂量并不能达到此效果，这也可能是高剂量组效果更好的原因之一。辛伐他汀强化治疗的安全性在急性心肌梗死、脑梗死等患者中已经得到证实[15]，但有报道指出高剂量辛伐他汀可导致罕见的横纹肌溶解出现[20]。本研究两组患者治疗期间均未出现严重不良反应，无肌痛及横纹肌溶解事件发生，提示对PD患者采用辛伐他汀强化治疗仍然具有较好的安全性。但本研究观察时间较短，样本量也较小，因此建议在应用高剂量辛伐他汀时密切观察不良反应。

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