不同起始剂量甲巯咪唑治疗Graves病的疗效

戴 红，吴 蕾，徐丽君，崔 屹，宋 宇，栗偲平，朱红霞，贺 威，马 英，佟珊珊，王 雪，崔娟红

论著

不同起始剂量甲巯咪唑治疗Graves病的疗效

戴 红1，吴 蕾1，徐丽君1，崔 屹1，宋 宇1，栗偲平1，朱红霞1，贺 威1，马 英1，佟珊珊1，王 雪1，崔娟红2

目的探讨甲巯咪唑最佳的起始剂量治疗方案。方法病例选自在武警辽宁总队医院门诊就诊的Graves病初诊或复发患者，随机分为两组，A组135例(甲巯咪唑15mg，1次/d)和B组110例(甲巯咪唑10 mg，3次/d)，随访12周，比较两组的疗效及不良反应发生率。结果(1)A组患者依从性达到91.9%，明显好于B组(80.9%)；(2)治疗4周、8周及12周后甲状腺激素降至正常的比率在A组分别为62.1%、83.6%和89.7% ，B组分别为65.9%, 84.4% 和88.3%，无统计学差异；(3)药物不良反应发生率在A组为 5.9%，B组为10.9%；(4)甲状腺肿大达Ⅲ度(OR=12.529)或FT4显著升高达正常值的4倍以上(OR=9.117)的患者采用甲巯咪唑小剂量每日一次顿服法疗效欠佳。结论初始治疗采用甲巯咪唑小剂量15 mg日一次顿服法对大多数Graves病患者安全有效，但对于甲状腺Ⅲ度肿大或甲状腺激素水平显著升高者起始治疗量10 mg每日3次方法更为适合。

Graves病；甲状腺功能亢进症；抗甲状腺药物；甲巯咪唑

甲巯咪唑治疗Graves病已有60余年历史，目前是治疗甲状腺功能亢进症的主要手段，但对于甲巯咪唑治疗的最佳初始剂量尚无定论，国内还缺乏系统的前瞻性研究。为此，本研究采用甲巯咪唑15 mg每日一次给药与传统的每日大剂量30 mg分次口服法进行3个月的疗效对比，探讨Graves病的最佳初始用药方案。

1 对象与方法

1.1 对象 病例选自2013-10至2015-10武警辽宁总队医院门诊就诊的Graves病初诊或复发的成人患者，随机分为两组。A组小剂量顿服法：135例(男33例，女102例)，平均(33.23±9.75)岁，给予甲巯咪唑15 mg每日早一次顿服；B组30 mg大剂量分次法：110例(男22例，女88例)，平均(34.24±11.50)岁，给予甲巯咪唑10 mg每日3次口服治疗。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 对所有患者取静脉血标本测定TSH、FT3、FT4、TgAb和TpoAb(实验室采用化学发光法)；同时测定外周血白细胞、肝功能；并进行甲状腺B超检查。分别于治疗4周、8周、12周各进行一次随访。

1.3 统计学处理 应用SPSS11.5软件进行统计分析，率的比较选用χ2检验，均数比较选用方差分析或t检验，多因素分析采用Logistic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况、依从性及不良反应发生率 治疗过程中，A组不良反应发生率为5.9%(8例)，B组为10.9%(12例)，A组不良反应发生率与B组比较，无统计学差异(P=0.168，表1)。

随访期间，A组中有11例(8.1%)停药或不规律服药，B组有21例(19.1%)，A组患者依从性明显好于B组(P=0.011)。

除去上述依从性差或因药物不良反应而停药的患者，A组有116例，B组有77例患者完成了12周的随访对比研究。

表1 接受甲巯咪唑治疗Graves病患者入组情况 (n;%)

注：与A组比较，①P<0.05

2.2 治疗4周后疗效分析 最初4周所有患者均给予初始用量不变。经4周治疗，A组及B组的FT3、FT4平均水平与治疗前比较均有显著降低(P<0.01)，但两组间比较下降的幅度无统计学差异(P=0.776)，见表2。

组别样本量FT3治疗前(pmol/L)治疗4周(pmol/L)下降幅度(%)FT4治疗前(pmol/L)治疗4周(pmol/L)下降幅度(%)A组11618．716±8．2947．011±3．049①60．1±23．074．639±33．35724．960±12．613①62．3±19．9B组7719．231±7．5486．214±3．604①63．7±18．578．144±32．71221．547±13．261①67．4±23．6

注：与同组治疗前比较，①P<0.01。FT3的正常范围3.5～6.5 pmol/L ；FT4的正常范围11.5～22.7 pmol/L

A组FT3及FT4恢复正常的比例与B组相仿[A组72例(62.1%)，B组50例(65.9%)]，A组仍为甲亢的比例略高于B组[A组42例(36.2%)，B组23例(29.9%)，P=0.437]，但B组药物性甲减的发生率是A组 3倍[A组2例(1.7%)，B组4例(5.2%)，P=0.219]，见表3。

A组患者中甲状腺Ⅲ度肿大12例，治疗4周后有10例(83.3%)甲状腺激素仍高于正常，与甲状腺Ⅱ度及Ⅱ度以下者比较疗效有统计学差异[30.8%(32/104)，P=0.001]，见表4。性别及年龄对疗效无影响。多因素回归法显示影响A组4周疗效的因素，包括甲状腺Ⅲ度肿大(OR=12.529，95%CI1.610～78.664，P=0.028)或用药前FT4升高达正常值的4倍以上(OR=9.117，95%CI1.661～50.032，P=0.011)。

表3 不同起始用量甲巯咪唑治疗Graves病的疗效比较 (n；%)

表4 不同初始剂量甲巯咪唑治疗伴甲状腺肿大的Graves病4周后甲状腺功能 (n；%)

注：与A组Ⅲ度肿大者比较，①P<0.01，②P<0.05

2.3 治疗8周、12周后疗效分析 维持甲巯咪唑最初用量至患者症状好转且血清甲状腺激素水平恢复至正常, 之后逐步减量。于8周、12周时再次随访，由表3可见两组治疗使甲状腺激素恢复正常的效果相近。A组药物性甲减的发生率低于B组，但统计学未见差异。

3 讨 论

抗甲状腺药物主要包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，但近年来丙硫氧嘧啶的肝功能安全性备受质疑[1，2]，且于2010年4月美国食品药品管理局(FDA)对丙硫氧嘧啶的应用提出了警告，指出丙硫氧嘧啶可以导致严重肝损害，诱发急性肝衰竭，建议丙硫氧嘧啶只能用于不适合手术或放射性碘治疗的患者，或者不能耐受甲巯咪唑者。

甲巯咪唑虽广泛用于治疗甲亢，但其合适的初始用量仍存有争论。传统治疗方案是采用初始大剂量(10 mg每日3次)，待病情好转后经过多次减量，进入小剂量维持期。但长期的每日多次服药降低了患者的依从性，并且与甲巯咪唑用量相关的白细胞减少、肝功能损害、药物性甲减等不良反应也相应增多[1,3-5]。

国内外临床研究结果显示，甲巯咪唑小剂量单次顿服法治疗甲亢，与大剂量用法比较疗效相近，且不良反应减少[5-8]。国内一项研究比较了每日15 mg与30 mg给药方案，疗程2年后缓解率分别为85.0%和87.5%(P>0.05)，但不良反应发生率分别为20%和42.5%(P<0.001)[8]。另一项100例Logistic多元因素分析的结果提示甲巯咪唑起始剂量是用药3个月内发生白细胞减少症的独立危险因素，对>30 mg剂量的患者应重视白细胞的变化[9]。本研究详细观察了治疗早期(4周、8周及12周)两种方法的差异及影响疗效的因素，显示15 mg每日1次治疗4周后甲状腺激素水平已明显下降：FT3较治疗前下降(60.1±23.0)%，FT4较治疗前下降(62.3±19.9)%；15 mg顿服方案治疗4周、8周、12周的有效率分别达到62.1%、83.6%、89.7%，效果不亚于大剂量治疗方案(65.4%, 84.4% 和 88.3%)。

药理学认为，甲巯咪唑的治疗作用主要取决于甲状腺内的药物浓度，腺体内的有效药物浓度与服药频次无关，但与每日用药总量相关，有研究结果证实每日15 mg与30 mg抑制过氧化物酶活性效果相当[10]。

甲巯咪唑的常见不良反应包括过敏性皮疹、白细胞减少、肝功能损害等，常发生于最初用药2～3个月内，与初始用量呈现明显的剂量相关性[1-6]。日本学者Tsuboi等[6]对514例Graves病患者的回顾性调查发现，甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏发生率在30 mg治疗组为4.11%，在20 mg治疗组为4.54%，在15 mg治疗组仅为0.36%，15 mg甲巯咪唑与大剂量治疗比较粒细胞缺乏的发生率减少了10倍。国内报道的一项小样本研究，应用每日30 mg初始剂量的患者中粒细胞减少发生率为10%，每日20 mg的患者白细胞减少发生率为4%[4]。本研究显示，15 mg顿服法治疗3个月白细胞减少率仅为1.5%(30 mg方案为4.5%)，各种不良反应发生率为5.9%(30 mg方案为10.9%)，药物性甲减仅为2.6%(30 mg方案为7.8%)，提示每日1次15 mg治疗使药物安全性提高了约1倍。

抗甲状腺药物治疗Graves病疗程长，患者的依从性有赖于每日服药的次数[7]。本研究显示，采用每日1次顿服疗法，91.9%甲亢患者能够坚持长期用药；相反，每日3次用药方案的依从性仅有80.9%，很难持之以恒，依从性差是导致治疗失败的重要原因之一。

本研究提示，甲状腺体积及甲状腺激素水平是临床选择甲巯咪唑用量的参考因素。日本Nakamura[5]发表了一项30年研究结果，对于病情较轻的患者可以给予甲巯咪唑15 mg每日顿服的治疗方案；但病情严重者仍适用甲巯咪唑每日30 mg治疗方案，但不良反应也相应增多。本研究通过Logistic多因素回归分析，提示在甲状腺Ⅲ度以下肿大及甲状腺激素水平轻中度升高者采用甲巯咪唑15 mg每日1次治疗是有效的；但当甲状腺肿大达Ⅲ度或FT4显著升高达正常值的4倍以上时，小剂量方案疗效不理想。建议选用30 mg分次服用方案。

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InitialtreatmentofthyrotoxicGraves’diseasewithmethimazoleatdifferentdosages

DAI Hong1, WU Lei1, XU Lijun1, CUI Yi1, SONG Yu1, LI Siping1, ZHU Hongxia1, HE Wei1, MA Ying1, TONG Shanshan1,WANG Xue1,and CUI Juanhong2.
1.Liaoning Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shenyang 110034, China;2.General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039,China

ObjectiveTo compare the therapeutic effect of methimazole 15 mg/d and 30 mg/d for thyrotoxic Graves’ disease and to observe adverse reactions among newly diagnosed patients of this disease.MethodsTwo hundred and forty-five cases of Graves disease were randomly assigned to two therapy groups in a prospective study. Each patient in Group A(n=135) was given 15mg methimazole once daily in the morning while Group B(n=110) was given 10 mg methimazole three times a day. A follow-up study followed methimazole treatment at different initial dosages among all the participants. The remission rate and frequency of adverse effects were measured after 4, 8 and 12 weeks of treatment.Results(1)The rate of compliance with methimazole was 91.9% in Group A, which was significantly higher than 80.9% in Group B. (2) No remarkable difference of efficiency in normalizing FT4 and FT3 was observed between the two groups at the 4th, 8th and 12th week (62.1%, 83.6% and 89.7% in Group A compared with 65.9%, 84.4% and 88.3% in Group B). (3) The incidence of adverse reactions was 5.9% in Group A and 10.9% in Group B. (4)Thyroid enlargement of Ⅲ degree(OR=12.529) or four-time increase of serum FT4(OR=9.117)was a risk factor that influenced the treatment outcome of 15 mg methimazole once a day.ConclusionsIn the initial treatment ofg thyrotoxic Graves’ disease, 15 mg methimazole once a day is safe and effective for most patients, but for cases with thyroid enlargement of Ⅲ degree or significant elevation of thyroid hormone,10 mg methimazole three times a day is preferable.

Graves disease；hyperthyroidism；antithyroid drug；methimazole

戴 红，硕士研究生，副主任医师。

1.110034 沈阳，武警辽宁总队医院内二科；2.100039 北京，武警总医院

崔娟红，E-mail:wangxu7082@163.com

R581.1

(2017-01-10收稿 2017-06-26修回)

(责任编辑 张 楠)