曲美他嗪对急性前壁心肌梗死心肌缺血再灌注损伤的保护作用

毕 莹，刘新林，刘小伟，刘军翔，高博文，周 欣,3，赵季红

曲美他嗪对急性前壁心肌梗死心肌缺血再灌注损伤的保护作用

毕 莹1，刘新林1，刘小伟1，刘军翔1，高博文2，周 欣1,3，赵季红1

目的观察急性前壁心肌梗死患者应用曲美他嗪(trimetazidine, TMZ)对急诊经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary interventions, PCI)后心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion, I/R)的保护作用。方法266例初发ST段抬高型急性前壁心肌梗死患者随机分为曲美他嗪组(132例)和对照组(134例)。曲美他嗪组于确诊急性心肌梗死后即刻给予负荷剂量曲美他嗪(60 mg)，术后继续应用曲美他嗪(20 mg,3/d)3个月。记录两组患者PCI术中TIMI血流分级和TIMI心肌组织灌注分级(TIMI myocardial perfusiongrade, TMPG)。术后24 h分别测定两组患者血清肌钙蛋白I(cTNI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。在PCI术前及术后1、3个月分别超声心动图测量左室射血分数。结果与对照组相比，曲美他嗪组PCI术中血流达到TIMI-3级和TMPG-3级例数较多，术后24 h心肌酶TNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001]、CKMB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04)U/L，P=0.001]较显著降低。PCI术后3个月，曲美他嗪组患者左室射血分数明显优于对照组[(54.81±3.27)%比(52.26±2.55)%，P=0.001]。结论急性前壁心肌梗死患者早期应用曲美他嗪能降低PCI术中心肌缺血再灌注损伤，长期应用曲美他嗪能够改善远期心脏功能。

曲美他嗪；急性前壁心肌梗死；再灌注治疗；缺血再灌注损伤

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是全球范围内主要致死原因之一，经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary interventions, PCI)能够有效挽救缺血心肌，已成为目前急性心肌梗死首选的再灌注治疗方法，但是缺血再灌注(ischemia reperfusion, I/R)损伤的出现会导致梗死面积扩大、心功能恶化、心肌梗死后并发症增加，明显削弱了心肌获益。因此，如何减少缺血再灌注损伤、改善梗死后的心脏功能成为目前研究的主要方向。抗心绞痛药物曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)为哌嗪类衍生物，目前主要用于稳定型冠心病患者，具有改善心肌能量代谢、清除氧自由基、减轻Ca2+超载、抑制中性粒细胞聚集等作用。本研究旨在探索急性心肌梗死患者应用曲美他嗪药物对PCI术后心肌缺血再灌注损伤的保护作用。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2013-12至2015-12武警后勤学院附属医院心脏中心初发ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死行急诊PCI治疗的患者，共266例，入选标准：典型临床表现、心电图动态演变及心肌酶异常，发病时间小于6 h。排除标准：主动脉夹层及主动脉瘤、急性肺栓塞、心包炎、心肌炎、急慢性感染、血液系统性疾病、恶性肿瘤及自身免疫性疾病、严重肝、肾、脑、肺等功能障碍，同时除外PCI术未开通罪犯血管的患者。共入选266例，按随机数字法分为2组，曲美他嗪组132例和对照组134例。

1.2 主要仪器与试剂 西门子ADVIA2400生化分析仪，美国强生Vitros5600全自动生化免疫分析仪，尿素氮测定试剂盒(脲酶法，精密度0.1 mmol/L)，肌酐测定试剂盒(酶法，精密度0.9 μmol/L)，肌酸激酶同工酶MB测定试剂包(化学发光法，精密度0.506 U/L)，血清肌钙蛋白I检测试剂包(英国Ortho Clinical Diagnostics临床诊断公司，精密度0.01 ng/ml)，飞利浦IE33多普勒彩色超声诊断仪。

1.3 方法 所有患者接受常规抗血小板、抗凝、他汀类、硝酸酯类、ACEI/ARB类、β受体阻断药等治疗。曲美他嗪组于确诊急性心肌梗死后即刻给予负荷剂量曲美他嗪(施维雅制药有限公司，60 mg)，术后继续应用曲美他嗪(20 mg，3/d)1个月。经3名高年资介入医师独立评估两组患者术中TIMI血流分级和TIMI心肌组织灌注分级(TMPG)[1]。分别于PCI术前及术后24 h测定血清肌钙蛋白(cTNI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；术前及术后1个月、3个月行心脏超声检查，测量左室射血分数(LVEF)。各项指标测定均由本院固定专业技术人员完成。

2 结 果

2.1 一般资料比较 曲美他嗪组和对照组患者性别、年龄、高血压史、糖尿病史等一般情况比较,无统计学差异(表1)。

表1 初发ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死行急诊PCI治疗的两组一般资料比较

2.2 PCI术中冠脉血流情况比较 术中冠脉血流达到TIMI-3级的比例，曲美他嗪组(78.8%)略高于对照组(75.4%)；心肌组织灌注达到TMPG-3级的比例，曲美他嗪组(80.3%)略高于对照组(76.1%)，但差异均无统计学意义。

2.3 心肌酶学参数变化 术前两组患者cTNI、CK-MB水平差异均无统计学意义，术后24 h测定两组患者cTNI和CK-MB水平，与对照组比较，曲美他嗪组能显著降低患者cTNI(P<0.05，表3)。

表2 初发ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死行急诊PCI治疗的两组术中冠脉血流比较

表3初发ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死行急诊PCI治疗的两组心肌酶学参数比较

心肌酶学参数对照组(n=134)TMZ组(n=132)术前cTNI(ng/ml)2．05±0．462．14±0．54术后cTNI(ng/ml)17．04±1．7114．39±1．42①术前CK⁃MB(U/L)39．93±5．7140．40±6．34术后CK⁃MB(U/L)90．32±9．2682．55±8．04①

注：cTNI，心肌肌钙蛋白；CK-MB，肌酸激酶同工酶；与对照组比较，①P<0.05

2.4 心功能变化 术前两组左室射血分数差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者术后心功能较术前均显著好转(P<0.05)，与对照组相比，曲美他嗪组在PCI术后7 d有改善患者心功能的趋势但差异无统计学意义，术后1个月曲美他嗪组患者LVEF较对照组有明显改善(P<0.05，表4)。

表4 初发ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死行急诊PCI治疗的两组PCI前后左室射血分数比较 (%；

注：与治疗前比较, ①P<0.05；与对照组比较, ②P<0.05

3 讨 论

急性心肌梗死是目前冠心病主要死亡原因，临床上主要是通过急诊PCI治疗的方法来尽快开通梗死相关血管，恢复缺血心肌血流供应，改善患者近期与远期预后。但临床研究发现，急性心肌梗死进行再灌注治疗患者转归差异较大，一方面有可能与PCI操作较易引起局部血管内膜损伤及随后的一系列炎症反应导致心肌损伤相关，另一方面与开通血管过程中出现心肌组织水平灌注缺乏及缺血再灌注损伤相关[2]。I/R损伤是指一定时间缺血的组织细胞在恢复血流后，不仅功能未得到恢复，反而使心肌损伤加重的现象，包括出现心律失常、心肌顿抑、梗死面积扩大、微血管损伤以及不可逆的细胞损伤等[3]。

缺血再灌注损伤的出现降低了再灌注疗法的心肌获益。目前缺血再灌注的发生机制尚未完全阐明，多项研究结果显示，很多机制都在这一病理过程中发挥了作用，如心肌代谢障碍、氧自由基产生过多、中性粒细胞聚积、内皮功能受损、钙离子超载、细胞凋亡、免疫系统反应等[4]。同时再灌注过程中无复流(no-reflow, NR)的发生也是造成心肌损伤的原因之一。目前无复流的发生机制尚无明确定论，多种学说聚焦于严重的微循环功能失调层面，如循环末端血栓形成、毛细血管内红细胞及中性粒细胞阻塞、内皮损伤、间质水肿等方面[5,6]。有研究表明，无复流是PCI术后死亡的独立预测因子，且与PCI术后不良心血管事件的发生密切相关[7]。因此若能在PCI术前予以一定的药物干预，改善心肌组织水平的灌注，减少缺血再灌注损伤，能保护心肌细胞，有效改善心功能及患者的预后。

Bonello等[8]研究显示，稳定型心绞痛患者PCI术前口服60 mg曲美他嗪较对照组能显著降低各个测量时段的心肌酶水平，减少PCI相关的心肌损伤。曲美他嗪能够减轻心肌损伤的主要作用机制是保护细胞在缺血缺氧情况下的能量代谢，通过选择性抑制线粒体长链3-酮酯酰CoA硫解酶，抑制脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，从而使消耗相同氧分子产生更多的能量，对缺血缺氧状态下心肌细胞具有一定程度的保护作用；同时心肌组织对脂肪酸利用率降低，使H+和乳酸堆积造成的细胞内酸中毒减少[9]，Na+-H+交换减弱，Na+内流减少，进而降低钙离子超载，Ca2+引起的线粒体肿胀减轻，保护线粒体正常的结构及其氧化磷酸化功能，可直接提高组织细胞对缺氧损伤的耐受性；此外，曲美他嗪还可减轻氧毒性，预防氧自由基对细胞膜的损害作用[10]；另外，它还抑制中性粒细胞聚集，减轻心肌细胞中性粒细胞的浸润，减轻炎症反应，对心肌缺血产生有利影响。曲美他嗪在急性冠脉综合征患者的大规模硬终点(病死率)研究中没有看到明显获益[11]，但随着研究深入，曲美他嗪在急性冠脉综合征患者中的报道不断增加。Di Pasquale等[12]研究发现，急性前壁心肌梗死患者溶栓前给予曲美他嗪，可减少再灌注损伤和心肌梗死面积，还可改善心肌梗死后的心脏重塑，对心肌梗死的治疗有积极意义。2007 年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征(ACS)指南将曲美他嗪列为非ST段抬高型急性心肌梗死治疗新药。

曲美他嗪口服给药吸收迅速，1 h血药浓度可达峰浓度的50%。本实验中确诊急性心肌梗死后即刻给予口服负荷剂量曲美他嗪，对比观察曲美他嗪在ST段抬高型急性广泛前壁心肌梗死患者行急诊PCI治疗后的临床疗效。结果显示：早期应用曲美他嗪可以降低患者在PCI术中无复流的发生率，但是与对照组相比，并无统计学差异，其原因可能源于病例偏少，在未来研究中，笔者将继续扩大临床样本量，进一步观察曲美他嗪对改善术中心肌组织灌注的影响。术后24 h测定两组患者cTNI和CK-MB水平，与对照组比较，曲美他嗪组能显著降低患者cTNI和CK-MB水平。术后观察3个月时曲美他嗪组患者的心功能明显优于对照组。可见，急性前壁心肌梗死患者早期应用曲美他嗪，可减轻心肌缺血再灌注损伤，长期应用其能改善缺血心肌的能量代谢，改善左心室的收缩功能，同时曲美他嗪具有良好的耐受性和安全性，在急性心肌梗死的药物治疗方面是一种有益的辅助治疗方法。

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Protectiveeffectoftrimetazidineonmyocardialischemia-reperfusioninjuryinpatientswithacuteanteriormyocardialinfarction

BI Ying1, LIU Xinlin1, LIU Xiaowei1, LIU Junxiang1,GAO Bowen2, ZHOU Xin1,3,and ZHAO Jihong1.
1.Department of Cardiology, Affiliated Hospital, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；2.Student Second Troop, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force,Tianjin 300309, China；3.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury,Tianjin 300162, China

ObjectiveTo observe the protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury in patients with acute anterior myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention(PCI).Methods266 cases of newly diagnosed anterior acute ST segment elevation myocardial infarction were randomly divided into the trimetazidine group (132 cases) and the control group (134 cases). The treatment group

loading-dose trimetazidine of 60 mg before PCI and continued to take trimetazidine(20 mg tid) for three months after PCI. TIMI flow grade and TIMI myocardial perfusion grade(TMPG) of each group were recorded during PCI. The cardiac troponin Ic (cTNI) and creatine kinase-MB (CK-MB) levels of each group were measured 24 hours after operation. Left ventricular ejection fraction was also detected before PCI and at one month and three months after PCI by echocardiographic measurements.ResultsThere were more cases of TIMI-3 blood flow and TMPG-3 myocardial perfusion in the trimetazidine group than in the control group. After PCI, the levels of cTNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001] and CK-MB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04) U/L，P=0.001] in the trimetazidine group were significantly lower than those of the control group. Left ventricular ejection fraction of the trimetazidine group was also significantly higher than that of the control group[(54.81±3.27)%vs(52.26±2.55)%，P=0.001] at three months after PCI.ConclusionsEarly application of trimetazidine in patients with acute anterior myocardial infarction can reduce ischemia reperfusion (I/R) injury during PCI and long-term use of trimetazidine can improve heart function.

trimetazidine; acute anterior myocardial infarction; reperfusion therapy; ischemia-reperfusion injury

中国健康促进基金会心脏康复与代谢治疗药物研究基金资助项目(2015)，武警后勤学院附属医院种子基金重点项目(编号：FYZ201502)

毕 莹,硕士,医师。

1.300162 天津，武警后勤学院附属医院心脏中心；2.300309 天津，武警后勤学院学员二旅；3.300162，天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室

赵季红，E-mail：zjhwj@126.com

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(2017-05-26收稿 2017-07-10修回)

(责任编辑 岳建华)