中药人工周期联合地屈孕酮片对宫内膜异位症不孕患者妊娠及血清学的影响

陈甦，吴之婷，吉丽，陈正红

(1.南通市中医院妇产科，江苏 南通 226001；2.南通市妇幼保健院B超室，江苏 南通 226001；3.江苏省中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210028)

中药人工周期联合地屈孕酮片对宫内膜异位症不孕患者妊娠及血清学的影响

陈甦1，吴之婷2，吉丽1，陈正红3

(1.南通市中医院妇产科，江苏 南通 226001；2.南通市妇幼保健院B超室，江苏 南通 226001；3.江苏省中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210028)

目的研究中药人工周期联合地屈孕酮片对宫内膜异位症(EMs)不孕患者妊娠及血清学的影响。方法选取2014年3月至2016年3月间在南通市中医院接受治疗的EMs不孕患者96例，依据随机数表法将患者分成两组：对照组(48例)使用地屈孕酮片治疗，观察组(48例)在对照组基础上结合中药治疗；观察患者治疗后妊娠情况、治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)水平变化情况，使用B超检测患者A型子宫内膜数量，卵泡发育状况，子宫内膜的厚度和排卵日内卵巢血流动力学情况。结果观察组和对照组患者妊娠率分别为54.17%、37.50%，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后观察组和对照组患者血清TNF-α[(17.45±4.26)ng/mL vs(22.07±4.36)ng/mL]、IL-6[(18.24±3.16)pg/mL vs(23.17±3.50)pg/mL]、舒张期末流速(EDV)[(11.02±1.43)cm/s vs(9.30±1.86)cm/s]、搏动指数(PI)[(0.69±0.31)vs(1.21±1.05)]、收缩期峰值流速(PSV)[(21.10±1.89)cm/s vs(18.24±1.93)cm/s]比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论中药人工周期联合地屈孕酮片可改善患者卵泡和子宫内膜的发育与生长，降低炎症因子水平，提高妊娠率。

地屈孕酮片；中药人工周期；子宫内膜异位症；不孕

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)和不孕不育联系紧密。当前，EMs诊断金标准是腹腔镜检测，但腹腔镜是一种价格较高且有创的检测方式，难以在临床普及，而且有时腹腔镜的检测是阴性，也不能完全排除患者并没有EMs[1]。患者临床症状表征是不孕盆腔包块和盆腔痛；轻度患者一般没有显著的临床症状，然而对于不孕为主诉中或重度EMs患者来说体内的卵巢功能已经发生变化。当前西医对EMs患者治疗一般先进行腹腔镜手术，接着进行GnRH-a类药品治疗，最后对患者进行助孕。依据阴阳消长转化规律，联合患者月经周期内雌孕激素波动情况，可推断：重阳转阴时间是行经期，而经后期雌激素的分泌开始升高，这时候是阴长阳消时期；患者排卵期时体内雌激素达到峰值，重阴转阳；经前时期体内雌孕激素开始升高，这时为阳长阴消，以上述理论为基础的中医周期的治疗方法对患者的治疗有效便捷[2-3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月至2016年3月间在南通市中医院接受治疗的EMs不孕患者96例，依据随机数表法将患者分成观察组和对照组各48例，两组患者基本临床资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1，本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者基本临床资料比较

1.2 诊断准则

1.2.1 西医诊断准则 依据中华医学会妇产科分会编写的《子宫内膜异位症诊治规范》[4]：(1)临床表征：不孕，盆腔疼痛和盆腔包块；(2)经过腹腔镜的检测确诊；(3)临床检测：B超检测显示附件区域有囊性的暗区，内部可以看到有点状的光点的回声，囊壁较厚；血清CA125含量高于30 U/mL；妇科的检测显示盆腔内有触痛的结节，附件区域内有囊性的不活动的包块。

1.2.2 中医的诊断准则 辩证是肾虚血瘀型，依据《中药新药临床研究原则》[5]：(1)经期内出现腰腹部疼痛，经后期疼痛加重；(2)经期延长，经量变多或者月经数量减少，有血块，质稀；(3)腰膝部酸软，性欲变少或者大便频繁、夜尿频繁。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合上述中西医诊断准则；(2)年龄20～40岁；(3)肾、肝功能和心电图的检测正常；(4)知情并同意参与本研究的患者。排除标准：(1)合并有造血和心血管等系统原发性的疾病；(2)患有妇科肿瘤或子宫内膜的结核等患者；(3)对本试验药物过敏或者是过敏体质的患者；(4)在最近的两个月内使用过GnRG-a、孕激素、芳香化酶的抑制剂、雄激素的衍生物和避孕药等；(5)不同意参与本研究的患者。

1.4 治疗方法 对照组：口服地屈孕酮片(由荷兰Abbott Biologicals公司生产，生产批号：20160904)，2次/d，1片/d，患者排卵以后开始服用，连续服用10 d。观察组[6]：在对照组基础上加服中药，经前配方：砂仁5 g、仙灵脾9 g、甘草5 g、黄芪28 g、钩藤9 g、菟丝子9 g、苏梗9 g、白芍18 g、炒杜仲8 g、桑寄生16 g、陈皮5 g、山药8 g、炒白术8 g、川续断8 g、生地18 g、黄柏5 g、阿胶5 g；经期配方：丹皮8 g、莪术8 g、土元8 g、桃仁8 g、制乳没8 g、当归8 g、茯苓8 g、憋甲8 g、地龙8 g、赤白芍8 g、乌药8 g、木香8 g、水蛭8 g、昆布8 g、牡蛎8 g；经期后配方：丹皮8 g、黄芪28 g、仙灵脾18 g、乌药8 g、当归8 g、制苍术8 g、白芍18 g、炒杜仲8 g、茯苓8 g、桑寄生16 g、茺蔚子8 g、香附8 g、菊花18 g、菖蒲8 g、红参6 g、炒白术8 g、川续断8 g、三七7 g、甘草5 g；使用清水煎至300 mL，分早晚服用，1剂/d；两组患者一个疗程均为3个月，共治疗两个疗程。

1.5 观察指标及方法 (1)记录患者治疗后的妊娠情况；(2)收集患者治疗前后的空腹静脉血5 mL，离心机2 000 r/min离心15 min分离血清，使用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测患者血清内TNF-α、IL-6水平变化情况，(试剂盒由上海科兴生物公司成产)具体步骤依据说明书来进行；(3)使用B超检测患者A型子宫内膜的数量，卵泡的发育状况，子宫内膜的厚度和排卵日(或者预计排卵日)内卵巢血流的动力学情况[舒张期末流速(EDV)、搏动指数(PI)、收缩期峰值流速(PSV)和阻力指数(RI)]。

1.6 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，患者年龄、相关血清指标、子宫内膜、卵泡发育情况及血流动力学等计量资料采用均数±标准差(±s)表示，采用配对t检验，病情及妊娠情况等计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后妊娠情况比较 观察组患者妊娠率高于对照组，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.106，P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后妊娠情况比较(例)

2.2 两组患者治疗前后血清TNF-α及IL-6变化比较 治疗后两组患者血清TNF-α及IL-6均明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，且观察组患者下降更明显，对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组患者血清TNF-α及IL-6水平比较(±s)

表3 治疗前后两组患者血清TNF-α及IL-6水平比较(±s)

组别 例数TNF-α(ng/mL) P值t值IL-6(pg/mL)t值P值观察组对照组t值P值48 48治疗前32.59±5.69 31.97±5.27 3.195 0.267治疗后17.45±4.26 22.07±4.36 4.316 0.025 5.199 4.061 0.007 0.016治疗前30.86±5.72 31.06±5.29 4.880 0.334治疗后18.24±3.16 23.17±3.50 5.193 0.026 3.197 4.225 0.009 0.020

2.3 治疗前后两组患者子宫内膜及卵泡的发育情况比较 治疗后对照组A型子宫内膜数量由治疗前24例增加到33例，观察组由20例增加到35例，两组与治疗前比较差异均有统计学意义(χ2=5.167，P＜0.05)，两组间比较差异无统计学意义(χ2=6.229，P＞0.05)；治疗后两组患者主卵泡的直径、Em的厚度比治疗前均有改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组各项指标略高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 治疗前后两组患者子宫内膜厚度及卵泡的发育情况比较(±s)

表4 治疗前后两组患者子宫内膜厚度及卵泡的发育情况比较(±s)

组别 例数 子宫内膜厚度(mm) P值t值 主卵泡直径(mm)t值P值观察组对照组t值P值48 48治疗前6.71±1.34 6.74±1.55 8.204 0.207治疗后9.42±1.75 9.19±1.40 9.551 0.192 6.008 7.330 0.021 0.035治疗前13.58±2.21 13.71±2.33 5.294 0.347治疗后18.94±2.15 18.77±1.97 2.440 0.162 3.120 4.205 0.009 0.020

2.4 治疗前后两组患者在排卵日的卵巢动脉的血流动力学变化比较 治疗后两组患者血流动力学的相关指标均有改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组在EDV、PI和PSV改善方面比对照组效果更佳，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 治疗前后两组患者在排卵日的卵巢动脉的血流动力学变化比较(±s)

表5 治疗前后两组患者在排卵日的卵巢动脉的血流动力学变化比较(±s)

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组例数48对照组48时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值EDV(cm/s)4.27±0.55 11.02±1.43a 6.208 0.005 4.38±0.63 9.30±1.86 8.520 0.013 PI 1.73±0.31 0.69±0.31a 4.221 0.015 1.71±0.35 1.21±1.05 4.627 0.036 PSV(cm/s)14.52±1.70 21.10±1.89a 6.307 0.006 14.72±1.59 18.24±1.93 4.028 0.027 RI 0.83±0.19 0.47±0.21 8.216 0.033 0.81±0.32 0.50±0.26 3.624 0.041

3 讨 论

依据EMs的临床特征中医学将其归于“不孕”、“月经不调”和“癥瘕”范畴内。肾是先天的根本，而且女性往往以血为本，所以血和肾共同控制着女性生理和生殖的能力[7-8]。精气能够化生营血，并统摄、推进营血在血脉中的运行。血瘀产生一方面是由于体内精气不足而无力推进血液的正常循环，另一方面是由于肾精的不充足，虚弱而致使血瘀[9-10]。肾阴的不足，致使相火妄动，煎熬血液造成血瘀；肾阳的虚损，没有办法温煦血脉，内生虚寒造成血瘀。同时体内淤血阻滞，营血的不充足，也会使患者肾虚而失养。肾精的不足，由于精血同源，气血亏虚，致使冲任胞脉无法儒养，淤血阻滞精卵不能够相搏而造成患者不孕[11-13]。

经期需要把血海中陈旧物质排泄出来，尤其是因为重阴而产生浊液，演变为让位与新生和新周期，使陈旧淤浊排泄出来是经期主要目的。所以经期配方以没药、莪术、乳香、水蛭、桃仁和土元等破血而逐淤，在配合牡蛎、鳖甲等来软坚散结，在活血化瘀的同时加用乌药、木香等，可保证经血顺利排出[14-16]。经后期，由于阳开始转阴后，最重要是阴长，这样才能够促进水湿津液、卵子和血海的提升与发育，所以经后期治疗主要是补气养血。经后配方中以红参、当归、黄芪和白芍等来养血补气，以仙灵脾、续断等温补肾阳，在配合苍术和茯苓的去湿化浊，茺蔚子、香附和蒲黄来化瘀行气。经前期主要是阳长而阴消，阳长主要作用是温煦子宫，渗利由于重阴所致使水湿津液，为其排经或者受孕做到准备[17-19]。所以经前配方中以钩藤、仙灵脾、砂仁、黄芪。陈皮、山药和杜仲等来补肾健脾。现代药理显示，莪术中姜黄素可阻滞细胞周期，是抑制血管生成的关键作用机制，对许多种癌细胞既有直接破坏作用，而且能通过机体免疫使特异性免疫增强而获得显著的免疫保护效应。水蛭的水煎剂能改善血液流变学，土元的提取液有抗血栓形成作用，水提醇液有溶解血栓的作用；桃仁的提取液能显著增加脑和犬股动脉血流量，并降低血管阻力，从而改善血流动力学情况。断续提取物含有生育酚维生素E能促进胚胎发育，杜仲能够抑制子宫收缩，减少子宫张力。钩藤中含有黄酮类物质具有清除自由基抗氧化、消炎镇痛和调节免疫等作用[20]。本文研究显示，经过治疗后两组患者血清内TNF-α、IL-6等炎症因子水平明显下降；患者子宫内膜的形态和卵泡的质量都有好转，而且观察组效果比对照组略好，说明中医治疗可以提升患者卵泡质量，对患者子宫内膜的增殖情况有明显改善；观察组患者卵巢血流动力学也有改善且与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明中医疗法可增加患者血供，降低卵巢血管的阻力。

综上所述，中药人工周期联合地屈孕酮片可改善患者卵泡和子宫内膜的发育与生长，降低炎症因子水平，提高妊娠率。

[1]强素凤,付菲,支云清,等.芬吗通治疗异常子宫出血的临床观察[J].生殖医学杂志,2015,31(5):377-380.

[2]郭大庆,刘艳媚,刘霞,等.66例宫腔粘连分离术后戊酸雌二醇联合地屈孕酮预防再发粘连的疗效分析[J].海峡药学,2016,28(5):71-74.

[3]Hung YC,Kao CW,Lin CC,et al.Chinese herbal products for female infertility in Taiwan:a population-based cohort study[J].Medicine,2016,95(11):3075-3082.

[4]中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范[J].中华妇产科杂志,2007,42(9):645-648.

[5]程龙.中药新药临床有效性研究的一般原则[J].中国中医基础医学杂志,2012,15(4):437-438.

[6]赵成元,喻琳麟,王华.腹腔镜联合中药定坤丹治疗子宫内膜异位症性不孕症的临床疗效分析[J].中国妇幼保健,2016,31(4):796-798.

[7]宋景艳,孙振高,王爱娟,等.中药复方改善子宫内膜异位症相关性不孕症妊娠率的系统评价[J].世界中西医结合杂志,2017,12(1):18-22.

[8]Cui YY,Sun WW,Zhao RH,et al.Effects of Huoxue Xiaoyi Fang on embryo development after IVF-ET in endometriosis model mice[J].Journal of Reproductive Medicine,2016,17(4):163-166.

[9]安向荣.中药定坤丹配合腹腔镜治疗子宫内膜异位症性不孕症128例分析[J].中国现代药物应用,2016,10(20):270-271.

[10]Liu Q.Observation on combination of Shengjing Cuyu decoction and western medicine therapy in treatment of endocrine infertility[J].Modern Journal of Integrated Traditional Chinese Western Medicine,2015,35(8):215-219.

[11]张丽萍.中药治疗子宫内膜异位症相关不孕症的临床分析[J].今日健康,2015,7(2):256-256.

[12]Agarwal SK,Daniels A,Drosman SR,et al.Treatment of endometriosis with the GnRHa deslorelin and add-back estradiol and supplementary testosterone[J].Biomed Research International,2015,15(7):934164.

[13]许建红,邱黎明,蔡平平.活血化瘀消癥中药对子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜术后的影响[J].河南中医,2015,35(4):851-852.

[14]蒋国凤.中药治疗子宫内膜异位症相关不孕症的临床研究[J].当代医学,2015,21(16):155-156.

[15]Wee-Stekly WW,Kew CCY,Chern BSM.Endometriosis:A review of the diagnosis and pain management[J].Gynecology Minimally Invasive Therapy,2015,4(4):106-109.

[16]曾庆红,赵红杉.地屈孕酮联合来曲唑治疗子宫内膜异位症的临床研究[J].现代药物与临床,2017,32(2):304-306.

[17]刘书婷.加味血府逐瘀汤联合中药保留灌肠治疗子宫内膜异位症疗效观察40例[J].环球中医药,2015,12(3):347-349.

[18]张晓芳,张宜群.滋阴补阳中药对子宫内膜异位症合并不孕患者血清性激素水平与妊娠结局的影响研究[J].中国性科学,2016,25(4):129-132.

[19]叶青,孙立兰,何双.活血化瘀补肾中药治疗联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症不孕患者临床研究[J].中国性科学,2016,25(6):139-143.

[20]宋景艳,孙振高,王爱娟,等.中药复方改善子宫内膜异位症相关性不孕症妊娠率的系统评价[J].世界中西医结合杂志,2017,12(1):18-22.

Effect of Chinese medicine artificial cycle combined with dydrogesterone tablets on pregnancy and serology in infertile patients with endometriosis.

CHEN Su,WU Zhi-ting,JI Li,CHEN Zheng-hong.1.Department of Obstetrics and Gynecology,Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA;2.B Ultrasonic Room,Maternal and Child Health Hospital of Nantong city,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA;3.Department of Obstetrics and Gynecology,Jiangsu Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing 210028,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo study the pregnancy and serological effects of Chinese herbal medicine artificial cycle combined with dydrogesterone tablets in infertile patients with endometriosis(EMs).MethodsFrom March 2014 to March 2016,96 EMs patients with infertility who admitted Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into the observation group and the control group according to the random number table method,with 48 cases in each group.The control group was treated with dydrogesterone tablets,and the observation group

the combined treatment of traditional Chinese medicine and dydrogesterone tablets.The changes of serum tumor necrosis factor alpha(TNF-α),interleukin 6(IL-6)levels before and after treatment and the post-treatment pregnancy were observed.Type A endometrial volume,follicle development status,dynamics of ovarian blood flow and endometrial thickness in ovulation in patients were checked by ultrasound.ResultsThe pregnancy rate was 54.17%in the observation group versus 37.50%in the control group(P＜0.05).The serum TNF-α,IL-6,end-diastolic velocity(EDV),pulsatility index(PI),peak systolic velocity(PSV)in the abservation group were respectively(17.45±4.26)ng/mL,(18.24±3.16)pg/mL,(11.02±1.43)cm/s,(0.69±0.31),(21.10±1.89)cm/s versus corresponding(22.07±4.36)ng/mL,(23.17±3.50)pg/mL,(9.30±1.86)cm/s,(1.21±1.05),(18.24±1.93)cm/s in the control group(P＜0.05).ConclusionDydrogesterone tablets combined with Chinese medicine artificial cycle can improve the development and growth of follicles and endometrium,reduce the level of inflammatory factors,and increase the rate of pregnancy.

Dydrogesterone tablets;Traditional Chinese medicine artificial cycle;Endometriosis(EMs);Infertility

R711.71

A

1003—6350（2017）20—3318—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.017

中国中医科学院江苏分院科研项目(编号：JSBN1309)

陈正红。E-mail：chenh_76@163.com1213

2017-06-22)