钌催化的间位选择性C—H活化反应进展

本文概述了钌催化的间位选择性C-H活化反应进展，主要按照键的构建分类，分别有C-S键的构建、C-C键的构建、C-X键的构建和C-N键的构建，并对该领域发展的不足以及重点作了简要讨论，以供相关研究参考。

近些年来，过渡金属催化的C–H活化得到了广泛的研究，尤其是Sanford课题组和余金权课题组在该领域做出了卓越的贡献[1]。尽管如此，仍然有一些重要的问题还急需解决。例如，目前报道的C–H活化绝大部分为邻位碳氢活化，但是对于间位和对位的选择性C–H活化还非常缺乏。

过渡金属催化的间位C-H活化

简介

2009年，Gaunt课题组首次报道了铜催化的导向的间位a选择性的C–H活化反

应[2]（如图1）。该反应以叔丁酰苯胺为底物，Cu（OTf）2为催化剂，Ph2IOTf为苯基化试剂，可以以较高产率和选择性地得到间位产物。

随后，余金权课题组创造性地使用氰基导向实现间位C–H烯基化反应[3]（如图2）。该反应通过位阻效应设计较为刚性的氰基导向基，使间位成为更适宜的活化位置，以非常高的选择性得到目标产物。

除了这种远端导向，降冰片烯（NBE）也被用来实现间位C–H活化。2015年，余金权课题组首次实现了导向的NBE参与的间位选择性C–H活化反应[4]（如图3）。该反应以苯乙酰胺衍生物为底物，吡啶类芳香杂环为配体，在NBE的帮助下实现间位芳基化和烷基化反应。

尽管以上几种过渡金属催化的间位C–H活化已经得到了非常高的选择性和产率，但是仍然有着自身的一些问题：1）反应的选择性仍然不够好，尤其是对于单官能化和双官能化的取代，通常需要取代基来调控；2）需要合成复杂配体或底物。鑒于以上两点，我们迫切需要新的催化体系实现间位选择性。钌催化的间位C–H活化也在2011年首次报道，该反应体系有着非常好地选择性，因此得到长足的发展，本文主要是对钌催化的间位C–H活化反应进展进行简要的概述。

钌催化的间位C-H活化进展

钌催化的间位C-S键的构建

2011年，Frost课题组首次报道了钌催化的间位磺酰化反应[5]（如图4）。该反应选择2-苯基吡啶为底物，芳基磺酰氯为磺酰化试剂，作者对该反应提出了可能的机理，首先，2-苯基吡啶与钌形成五元金属环，因为钌配合物电子云密度较高，可以活化C–Ru键的对位，间接实现间位选择性的C–H磺酰化。

钌催化的间位C-C键的构建

作为有机合成中最重要的骨架构建，C–C键的构建一直是过渡金属催化的核心和热点，在钌催化的间位选择性C–H活化中也不例外。2013年，Ackermann课题组最早报道了2-苯基吡啶的间位烷基化反应[6]（如图5）。该反应的烷基化试剂比较局限，只能为二级溴代烷烃，机理实验显示该反应通过钌与溴代烷烃的作用生成烷基自由基，再进一步进攻活泼的C–Ru键对位，从而实现间位烷基化反应。

2017年，Ackermann课题组发表了2-苯基吡啶为底物的间位选择性氟甲基化反应[7]（如图6）。该反应选用2，4，6-三甲基苯甲酸取代的钌催化剂和4-氯三苯基膦为配体，高效地合成非常有意义的氟甲基衍生物。

钌催化的间位C-Br键的构建

以上C–S和C–C键的形成更多的是对间位的某一特定官能化，后续转化较为困难，并且反应底物较为受限，因此发展可转化的官能团就显得非常重要。2016年，Greaney课题组首次报道了钌催化的间位溴化反应[8]（如图7）。在得到溴化产物之后，作者通过偶联反应，可以转化为其他一系列的间位产物。这对合成有着更积极的意义。

钌催化的间位C-N键的构建

钌催化的间位选择性的C-N的构建报道较少，主要是2-苯基吡啶导向的硝基化反应[9]（如图8）。该反应体系与之前的钌催化的间位反应有所不同，催化剂为零价钌，并且反应中加入强氧化剂K2S2O8和相转移催化剂四正丁基醋酸铵盐。

成果与展望

综上所述，钌催化的间位选择性的C–H活化在近些年取得了卓越的进步，可以通过生成自由基实现多种键的构建。因此，该类反应已经发展成为间位官能团引入的一种非常高效和简便的方式。并且，由于该类反应条件、配体和选择性相对其他间位C–H活化优势非常明显，潜在合成价值巨大。但是，该类反应仍然有着一些问题需要完善和发展。1）反应的导向基仍然较为局限，多数只能适应苯基吡啶类导向基，少数肟醚和偶氮苯类，对于其他更为普适的导向基仍然没有报道；2）官能团的引入有较大局限，目前只能适合自由基的反应，并且烷基化更多，对于其余的类型只有硝基化和溴化反应可以得到较高的产率，因此需要发展更多的官能化。

参考文献

[1]For selected examples， see （a） Kalyani， D.； Deprez， N. R.； Desai， L. V.； Sanford， M. S. J. Am. Chem. Soc.2005， 127， 7330.

[2]Phipps， R. J.； Gaunt， M. J. Science2009， 323， 1593.

[3]Leow， D.； Li， G.； Mei， T.-S.； Yu， J.-Q. Nature2012， 486， 518.

[4]Wang， X.-C.； Gong， W.； Fang， L.-Z.； Zhu， R.-Y.； Li， S.； Engle， K. M.； Yu， J.-Q. Nature2015， 519， 334.

[5]Saidi， O.； Marafie， J.； Ledger， A. E. W.； Liu， P. M.； Mahon， M. F.； Kociok-K?hn， G.； Whittlesey， M. K.； Frost， C. G. J. Am. Chem. Soc.2011， 133， 19298.

[6]Hofmann， N.； Ackermann， L. J. Am. Chem. Soc.2013， 135， 5877.

[7]Ruan， Z.； Zhang， S.-K.； Zhu， C.； Ruth， P. N.； Stalke， D.； Ackermann， L. Angew. Chem.， Int. Ed.2017， 56， 2045.

[8]Teskey， C. J.； Lui， A. Y. W.； Greaney， M. F. Angew. Chem.， Int. Ed.2015， 54， 11677.

[9]Fan， Z.； Ni， J.； Zhang， A. J. Am. Chem. Soc.2016，138，8470.

（作者简介：许云鹏，国家电网安徽省电力公司铜陵供电公司，研究方向为继电

保护。）