高通量血液透析临床应用研究新进展

王福诩 吴芳

·综述·

高通量血液透析临床应用研究新进展

王福诩 吴芳

近年来，有关高通量血液透析(high-flux hemodialysis，HFHD)在临床应用方面的研究有了较大的进展。研究表明，HFHD作为近年来使用于临床的新型血液透析模式，较传统血液透析(hemodialysis，HD)治疗具有更为理想的有效性及安全性，在改善慢性肾脏病(chronic renal disease，CKD)和透析相关的并发症如肾性贫血、骨及矿物质代谢紊乱(mineral and bone disorder，MBD)、微炎症状态、透析相关性淀粉样病变、细胞免疫功能紊乱、心血管疾病、脂代谢紊乱方面显示了一定的优势，并且有利于保护残余肾功能、改善营养以及降低住院病死率等。近年来关于HFHD的临床研究很多，本文就HFHD应用于临床透析患者的优势及注意事项作一综述。

据统计，2013年全球有大约有190万人接受透析治疗[1]。中国CKD流行病学调查结果显示，CKD患者数量约1.2亿[2]，已发展成终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)患者有200万人，受肾源及经济所限目前仅有30多万人接受HD治疗。中国血液透析行业发展现状分析与市场前景预测报告(2016～2022年)指出：预计到2030年我国ESRD患者人数将突破400万人，随着医院覆盖、医疗资源、支付能力的提高，未来尿毒症患者透析治疗率将从16%提高到国际水平(37%)，届时透析治疗人数将达到150万人，若接近或达到发达国家现在的平均治疗率75%，则透析治疗人数将达到300万人之多，是目前的10倍之多。随着经济发展和社会进步，人们对透析生存质量也提出了越来越高的要求。常规HD作为肾替代治疗的一种重要手段，通过清除小分子毒素及多余水分使ESRD生命得以延缓，提高了透析患者生存率，而血液透析并不能完整代替肾脏的功能[1]，显然已不能完全满足人们对透析质量的需求。常规HD对部分中分子毒素清除能力不彻底，毒素容易蓄积导致各种相关并发症，许多长期透析患者伴随难以解决的并发症如继发性甲状旁腺功能亢进、慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)、透析相关性淀粉样变等，从而影响患者的透析效果及生活质量[3]。HFHD透析膜较普通透析膜具有孔径更大、超滤率更高、对水的通透性高、对中大分子毒素清除率更高等优点，主要通过对流、吸附和弥散清除物质[4]，因此在改善相关并发症等方面具有一定的优势。

一、HFHD的定义

HFHD即是使用高通量透析器的透析，其透析器的半透膜超滤系数(ultrafiltration coefficient，Kuf)>20 ml/(h·mmHg·m2)。超滤系数是指每小时在每毫米汞柱跨膜压力下，液体通过透析膜的毫升数。水清除效能以Kuf为指标。根据Kuf不同将透析器分为高、中、低通量三类，高通量Kuf>20 ml·mmHg-1·h-1，低通量Kuf<8 ml·mmHg-1·h-1，中通量Kuf介于二者之间。在溶质清除方面Kuf的大小主要影响中、大分子的清除效能，比如β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)清除率>20 ml/min为高通透，β2-MG清除率<10 ml/min则为低通透。每个透析器有数千根纤维，纤维的内径为200 μm。中空纤维的壁为半透膜，血液在纤维内流动，而透析液在纤维外流动。高通量实际上是指透析膜对水和溶质通透性高，对水和大分子溶质均具有高通透性，透析时间长短以及透析膜材料不应作为定义高通量透析的标准[5]。低通量透析膜孔径小，平均2.5 nm，高通量透析膜孔径8～9 nm。常规透析通过弥散只对以尿素(相对分子质量60)、肌酐(相对分子质量113)为代表的小分子物质(相对分子质量小于300)的清除行之有效，不能有效清除中分子物质(相对分子质量300～5 000)，如β2-MG(相对分子质量1 180)等。HFHD主要通过对流或吸附作用对中、大分子物质(相对分子质量大于5 000)如β2-MG、白细胞介素(interleukin，IL)和多肽等进行有效清除[5]。

二、高通量临床应用的优点

1.高通量透析膜的生物相容性好 血液透析过程中，透析膜与血液的非生物物质大量接触，从而引起各种生物反应，透析膜的生物相容性的改善减少了血液膜相互作用引起的生物反应[6]。血液和透析膜的接触可引起补体的激活，粒细胞的减少、粒细胞激活、脱颗粒释放氧自由基，继而粒细胞功能下降；淋巴细胞功能改变、血小板活化、凝血系统激活[5-6]。一项关于透析膜生物相容性方面的研究发现，透析膜的生物相容性可影响血液透析患者微炎症状态，HFHD通过清除炎性标志物CD16+从而减少炎症激活，因而具有更好的生物相容性，同时还具有更好的清除中分子毒素β2-MG的优点[7]。

2.有利于改善肾性贫血 ESRD患者因为肾萎缩肾衰竭，肾脏不能产生促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)或EPO产生不足，因而大多数患者伴有贫血，需补充促红细胞生成素刺激剂(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)。有文献表明，在不增加EPO用量的情况下，HFHD改善维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的肾脏贫血，其机制除了可能与清除尿毒症时的红细胞生成抑制物如多种胺类和淋巴细胞诱导因子抑制物及甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等中、大分子溶质有关外，还与清除介导炎症反应的细胞因子如IL-6、IL-8等有关，从而减少其对EPO合成的抑制及抵抗等作用而改善肾性贫血[8]。有研究指出，与HD比较，HFHD透析龄较长者，尽管不频繁使用ESAs，亦能显著升高血红蛋白(hemoglobin，Hb)[9]。HFHD可以清除炎症因子，清除红细胞生成抑制物，使红细胞能够正常产生，改善肾性贫血，增强患者生理机能[10]。

3.对血清钙、磷和PTH的影响 MBD与CKD患者的发病率和病死率相关，高磷血症的问题很突出，需要进一步关注[11]。高磷血症是ESRD患者常见的并发症，尽管肾脏替代技术与药物治疗的进步，但对一定比例的患者和肾脏科医生仍然是一个挑战，在血液透析患者中，主要通过透析清除血磷从而保持血磷处于可接受范围；在一项除磷效果的研究显示，HFHD较HD因扩散而显著增加血磷的清除[12]。有研究显示，治疗12周后HFHD组患者在皮肤瘙痒症状，血肌酐、血清尿素氮、血钙、血磷、PTH(相对分子质量5 000)、β2-MG、组胺、血清C反应蛋白(serum c-reactive protein，CRP)和IL-6指标有较大的改善，HFHD较HD具有更好的疗效[13]。MHD患者皮肤瘙痒的发病机制不完全清楚，研究表明可能与甲状旁腺功能亢进，组胺异常分泌水平上升，体内中分子物质积累导致周围神经病变，钙磷代谢失衡及贫血等因素有关；患者经过HFHD治疗，体内的中、大分子物质堆积明显减少，皮肤瘙痒程度减轻，表明HFHD能够更好的清理去除血液中的中、大分子物质，减轻堆积影响，对于缓解患者的顽固性皮肤瘙痒有积极作用，提高了患者的生存质量[14]。

4.HFHD与血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)的比较 研究显示，HDF较HFHD清除尿素效果差,两种治疗方式对患者尿素清除指数(Kt/V)值、血肌酐、β2-MG、血清白蛋白(serum albumin，Alb)、CRP、血钙、血磷的影响差异无统计学意义[14]。HFHD较HDF在微炎症状态的抑制方面具有更好的疗效[15]。有研究指出，在平均随访(12.20±3.70)个月，HFHD治疗ESRD患者对血磷、PTH、β2-MG及半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin-C，Cys-C)(又名胱抑素C)清除效果比HDF更加明显，且能降低ESRD患者的病死率[16]。

5.微炎症状态 MHD患者的慢性微炎症是导致患者病死率升高和心血管疾病发病率上升的重要因素。慢性微炎症在MHD患者中普遍存在，它已被证明是一个发病率和病死率的强有力的预测因子[17]。慢性炎症状态透析患者体内有高含量的β2-MG，不仅会引起血管淀粉样变性，更会严重导致患者的死亡风险[18]。研究表明，β2-MG是重要的致病因素，高通量透析可以提高对其的清除率[13]。导致微炎症的因素很多，例如常规透析不充分导致中、大分子炎症介质堆积、氧自由基增多等。HFHD能更好的清除炎症分子，改善维持性血液透析患者的慢性炎症状态。

6.保护残余肾功能(residual renal function，RRF) Jing等[19]将120例MHD患者依随机样表入组，HFHD及HD各60例，观察治疗6个月后显示，2组患者都存在RRF的减退，但HFHD组的24 h尿量及残余肾小球滤过率显著高于HD组，其原因考虑与以下优点有关：①能增加中、大分子毒素的清除；②可改善钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进；③可减轻炎症反应。也有研究显示，血液透析患者透析过程中RRF均有下降，但HFHD明显低于HD，提示HFHD较HD能更好地保护RRF，HFHD可以降低血液透析患者血脂、β2-MG及血磷水平[13，18-21]。

7.改善细胞免疫功能 MHD患者由于尿毒症毒素的蓄积、透析膜生物相容性、营养不良等原因导致患者的免疫功能紊乱，影响患者的生存率和生存质量。目前已知的抑制免疫细胞活性的毒素主要为大分子毒素如粒细胞抑制蛋白I、粒细胞抑制蛋白II、趋化抑制蛋白、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白I、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白II、免疫球蛋白轻链等。PTH可使单核细胞的吞噬功能减弱，从而使MHD患者免疫功能受损易并发感染，并发症发生率和病死率风险增加。HFHD具有较好的膜生物相容性，通过吸附、对流和弥散作用，清除小分子毒素，尤其以清除中、大分子毒素为著，改善MHD患者的营养等，从而改善MHD患者的免疫功能。Qiang guo等[22]、Xing等[23]的研究结果证实，HD及HFHD均能改善MHD患者细胞免疫功能，但HFHD效果更佳。

8.成纤维细胞因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)和心血管疾病(cardiac vascular disease，CVD) FGF-23和CVD是ESRD患者死亡的最常见原因[24]。FGF-23是一种由骨细胞和骨成纤维细胞分泌的一种具有调节磷重吸收和1，25二羟维生素代谢作用的内分泌因子，其异常升高与血管钙化、血管内皮损伤、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降及左心室肥厚等密切相关[25-26]。有研究显示，在血磷升高前FGF-23水平已升高，而CKD患者的高FGF-23水平升高与CVD及高死亡风险独立相关[27-28]。对于ESRD患者，HFHD可以更好地清除FGF-23、纠正贫血和钙磷代谢紊乱、降低血管钙化、改善心脏功能[26，29]。血液中的中、大分子物质也有一些对心脏舒张功能起抑制作用如IL-6会损伤心肌细胞。β2-MG在心肌沉积，引起心肌淀粉样变性[30]。患者进行HFHD可以改善心脏舒张功能，其清除中、大分子的能力可有效降低白细胞介素6和β2-MG的含量，延缓心血管损伤[31]。

9.延迟透析相关淀粉样变性 β2-MG是一种相对分子质量为1 180的单链非糖基化多肽，肾脏是已知的唯一的排泄途径。淀粉样变性与β2-MG在患者体内蓄积，主要沉积于骨关节周围组织及消化道和心脏等部位，引起关节等的病变，血清β2-MG升高可增加死亡风险，透析患者体内β2-MG浓度较正常人高50倍[5，30-32]。低通量透析器对β2-MG清除几乎为零，而HFHD可有效清除患者体内的β2-MG，可延迟透析相关性淀粉样病变的发生，使淀粉样病变、囊性骨病、腕管综合征、关节病变显著降低[32-33]。

10.瘦素清除与改善营养 瘦素相对分子质量为16 000，于1994年被发现并命名，由脂肪细胞分泌入血液，有抑制食欲、减少能量摄入、增加能量消耗的生物学作用，肾脏是清除瘦素的主要器官之一，普通血液透析不能滤出，由于肾小球滤过率下降尿毒症患者常存在高瘦素血症，瘦素的蓄积可导致营养不良的发生，同时瘦素还能促进患者发生炎症反应，导致血管钙化，增加心血管疾病的风险。120例常规HD患者转换为HFHD 6个月，分别观察0个月(治疗前)、3个月、6个月的瘦素、Hb、红细胞比容(hematocrit，Hct)、Alb、血清前白蛋白(serum prealbumin，PA)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及相关指标水平，同时进行患者主观整体评估营养评分，结果显示与治疗前比较，HFHD治疗3、6个月后瘦素显著下降，其余各指标均有所改善；HFHD改善MHD患者营养状态和贫血的机制：①HFHD通过对流、弥散、吸附等有效清除小分子毒素及中、大分子毒素；②炎症因子常导致EPO抵抗和食欲减退等，HFHD通过清除TNF-α等炎性因子降低了MHD患者体内的微炎症状态，从而改善MHD患者EPO抵抗和食欲；③清除体内红细胞生成抑制物质如PTH、磷及各种胺类等，而这些物质可能抑制骨髓红系统的分化，增加红细胞的破坏；④患者贫血和营养状况有效改善相互作用，形成了有益的影响[34]。

11.改善脂代谢 研究表明，血脂异常在MHD患者中的患病率高达80%左右，MHD患者动脉硬化与脂质代谢紊乱有关，脂代谢异常是并发心血管疾病的重要因素，MHD患者发生脑血管事件的脂质代谢紊乱主要表现为低密度脂蛋白c(low-density lipoprotein-c，LDL-c)升高为主，总胆固醇降低可能是MHD患者并发脑出血的重要危险因素，LDL-c升高可能是MHD患者并发脑梗死的重要危险因素；HFHD使改善脂代谢紊乱有助于提高MHD患者生存率[35-36]。Alper Azak等[37]研究表明HFHD还可以降低血脂含量，改善MHD患者的生存时限，降低心血管疾病患者的病死率。

12.降低并发症发生率、住院率和病死率 近年关于HFHD能否降低病死率的研究较多。有人认为HFHD可提高MHD患者的长期生存率[5]。有研究指出，HFHD治疗ESRD患者对血磷、PTH、β2-MG及Cys-C清除效果比HDF更加明显，且能降低ESRD患者的病死率[15]。荟萃分析(又称为Meta分析)(meta-analysis)的结果表明，HFHD较HD更有效减少MHD患者全因死亡和心血管死亡，因而可以作为CKD患者的首选治疗选择之一[38-39]。韩国一项纳入1 641例患者以全因病死率为主要结局指标的研究显示，HFHD对病死率的影响可能与透析持续时间不同，经过中位数24个月的随访，HFHD组和HD组的病死率并没有显著差异，而最终结果HFHD组病死率小于HD组(不包括透析龄少于3个月者)[40]。2016年另一项纳入4 412例患者评价HFHD和HD对ESRD病死率的Meta分析结果显示，全因病死率HFHD较HD低，而感染导致死亡结果显示差异无统计学意义，心血管疾病的病死率HFHD较HD低，整体的Meta分析结果表明HFHD在ESRD长期生存的优越性优于HD[41]。

另外，有Meta分析纳入3个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和2个实用性RCTs共3 609例患者，结果显示HFHD不能提高MHD患者生存率，不能降低MHD患者平均住院率和心血管病死率[42]。另一项Meta分析纳入8篇相关研究，其中3篇为高质量RCT，5篇为临床对照试验共5 015例患者，结果显示HFHD虽然能提高β2-MG的清除率及降低心血管病死率，但是并不能降低MHD患者的病死率；HFHD对Alb较低的患者以及糖尿病肾病患者可能有较好的远期效果[43]。也有Meta分析认为，由于研究设计和干预的异质性阻碍了大多数结果的数据合并，因此结果表现为HFHD不能降低全因病死率，但能降低心血管病死率[44]。此3项Meta分析未能得出HFHD能降低MHD病死率的结论，在特殊人群(如糖尿病患者)使用HFHD可能收获较好的效果，但缺乏高等级证据，未来需要设计良好的大样本临床试验来证明。

三、HFHD需要注意的问题

1.反超滤和致热源反应 HFHD可能引起透析液中内毒素进入血液，引起致热反应。静水压梯度超过血液胶体渗透压(20～30 mmHg)时出现反超滤。预防措施：①提高跨膜压；②使用超滤性能较好的高通量透析器；③使用超纯正的透析液或加用去内毒素的滤过器，减少热原反应[5]。

2.HFHD中的药物清除 不利方面在于一些药物可经高通量透析膜清除如去铁敏(相对分子质量657)、万古霉素(相对分子质量1 486)等，建议监测血药浓度及时追加，以维持在透析前稳定的血浆浓度[5]。

四、小结

综上所述，HFHD在生物相容性、改善贫血、改善微炎症状态、保护残余肾功能、改善骨和矿物质代谢和继发性甲状旁腺功能亢进、延迟透析淀粉样变性的发生、改善脂代谢、清除瘦素改善营养、降低心血管疾病并发症等诸多方面具有一定积极意义，因而HFHD在MHD患者中减轻并发症和降低住院率方面较HD具有优势，但HFHD能否降低MHD患者病死率，目前仍存在争议，期待更大样本以及更长期追踪的研究。在HFHD使用过程中，需注意反超滤和致热源反应以及药物清除，及时补充以维持药物浓度。

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广西贵港市科学研究与技术开发计划基金资助项目(贵科攻1607039)

537200 桂平，广西壮族自治区桂平市人民医院肾内科

2017-05-22

2017-09-28)