维持性血液透析患者血清β2微球蛋白与左心室结构和功能的关系

苏军 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

·论著·

维持性血液透析患者血清β2微球蛋白与左心室结构和功能的关系

苏军 隋桂琴 李浩 田芳 仇方忻

目的回顾性观察维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者血清β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)水平及心脏形态、结构和功能的变化，分析β2-MG与左心室结构和功能的关系，初步探讨血清β2-MG水平对预测MHD患者左心室肥厚的作用。方法选择2016年1月至2016年6月青岛市城阳区人民医院血液净化中心规律血液透析治疗的患者147例。按照纳入与排除标准筛选出受试对象。入选出符合要求的71例MHD患者作为研究对象。根据左心室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)和室间隔厚度(interventricular septum，IVST)同时≥12 mm作为诊断左心室肥厚的标准，将受试对象分为左心室肥厚组和非左心室肥厚组。采用酶联免疫吸附技术(ELISA法)检测血清β2-MG水平；采用飞利浦iu22超声诊断仪评定心脏形态、结构和功能。结果①MHD患者左心室肥厚组血清β2-MG水平、C-反应蛋白水平均显著高于非左心室肥厚组(P<0.05)。②MHD患者左心室肥厚组的左房内径、左室内径、室间隔厚度和左心室后壁厚度均升高，而左心室射血分数下降(P<0.05)。③相关性分析显示：血清β2-MG水平与左室内径(r=0.36，P<0.01)、左心室后壁厚度(r=0.30，P<0.05)呈正相关，与血红蛋白呈负相关(r=-0.30，P<0.05)。多元线性回归分析显示，左室内径、左心室后壁厚度和血红蛋白是β2-MG的独立相关因素(P<0.05)。结论MHD患者血清β2-MG水平与左心室结构和功能改变密切相关，它可能在MHD患者心血管事件的发生、发展过程中起重要作用。本研究提示血清β2-MG水平可能有助于预测MHD患者左心室肥厚的严重程度。

维持性血液透析；β2-微球蛋白；心血管疾病；左心室功能

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是终末期肾病的一种有效的肾脏替代治疗方法。随着血液净化技术的发展，维持性血液透析患者生存期逐渐延长[1]。然而，MHD患者心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)的发生率仍然居高不下，其发病率更为同年龄普通人群的20～30倍[2]。截止目前，CVD仍然是导致MHD患者死亡的主要原因，其中左心室结构和功能的改变是慢性肾脏病患者心脏损害最突出的特征之一，是最重要的心血管相关死亡预测因子[3]。血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是人类组织相容性抗原短链上的低分子蛋白，由于β2-MG极易透过肾小球滤过膜，且滤过的β2-MG有99.9%被肾小管以胞饮的方式重吸收而降解，只有在病理状态下，血清β2-MG水平才会升高。MHD患者血清β2-MG水平明显升高[4]。众所周知，β2-MG属于大分子多肽，它具有一定的毒性，可以使MHD患者出现透析相关性淀粉样变性，导致MHD患者死亡[5]。近年来研究已证实，血清β2-MG是MHD患者死亡的独立危险因素[6]。本研究通过回顾性观察MHD患者血清β2-MG水平和心脏形态、结构和功能的变化，并分析其与左心室结构和功能的关系，初步探讨血清β2-MG水平对预测MHD患者左心室肥厚的作用。

资料与方法

一、研究对象与分组

选择2016年1月至2016年6月青岛市城阳区人民医院血液净化中心规律血液透析治疗的患者147例。按照纳入与排除标准筛选出受试对象。入选出符合要求的71例MHD患者作为研究对象。纳入标准：①MHD时间超过6个月；②年龄在18～75岁，性别不限；③生命体征平稳，血压控制在120～179/65～109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④所有受试对象均使用自体动静脉内瘘行MHD治疗。排除标准：①近1个月内发生过心血管事件者；②近1个月发生过感染或传染性疾病；③合并恶性肿瘤、结缔组织疾病、妊娠患者；④肾移植或近6个月接受免疫抑制剂治疗。所有入选患者病情稳定，规律血液透析治疗6个月以上，平均透析龄(31.0±15.8)个月，全部使用freseniusmedical care 4008s血液透析机，聚砜膜透析器Fx60(面积1.4 m2，一次性使用)及碳酸氢盐透析液，透析液流量为500 ml/min，血流量250～260 ml/min，低分子肝素抗凝(50～80 U/Kg)，每周透析3次，4 h/次，入选患者的尿素清除指数(Kt/V)值均达到1.2或以上[7]。依据K/DOQI指南推荐的纠正肾性贫血达标标准(110～120 g/L)，入选患者均每周给予皮下注射100～120 U/kg的重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO)治疗[8]。

本研究所遵循的程序符合伦理学要求，并经青岛市城阳区人民医院伦理委员会批准。所有参试者均签署知情同意书。

二、研究方法

1.一般资料的收集 记录MHD患者性别、年龄、透析龄、收缩压、舒张压(采血同周3次上机行血液透析治疗1 h[9]收缩压、舒张压的平均值)、血常规及实验室检查结果等临床资料，建立数据库。

2.血清标本的采集和保存 所有受试对象均为(每周一、三、五行血液透析患者于周一；每周二、四、六行血液透析患者于周二)血液透析前采集清晨空腹静脉血2 ml，经EDTA抗凝，离心10 min(4 000 r/min)，分离血清，置-80 ℃冰箱保存待测。

3.β2-MG及临床生化指标的检测 β2-MG、血红蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血钙、血磷、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等临床指标均在青岛市城阳区人民医院检验科测定。

4.心脏超声测定 采用飞利浦iu22超声诊断仪测定心脏形态结构，由我院超声科固定专人操作。观察指标：左室内径(left ventricular diameter，LVD)、左房内径(left atrial，LA)、左室后壁厚度(left ventricular wall，LVPWT)、室间隔厚度(interventricular septum，IVST)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。以LVPWT、IVST同时>12 mm作为左心室肥厚的诊断标准。

5.心血管事件定义[10]①心电图、心肌酶谱、冠脉造影、支架术或冠脉搭桥术后所证实的心绞痛及心肌梗死；②根据临床表现、肺部体征、胸部X线片或心脏彩超多普勒超声(LVEF<35%)所证实的充血性心衰(chronic heart failure，CHF)；③临床或脑CT改变所证实的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、脑梗死或脑出血；④颈动脉超声检测有斑块形成；⑤有肢端疼痛坏疽、间歇性跛行或四肢动脉多普勒超声所确定的周围血管病变。

三、统计学处理

采用SPSS20.0进行统计学分析。定量资料用均数±标准差表示，两样本定量资料比较采用t检验；2组间率的比较采用χ2检验。分析β2-MG与各定量变量关系采用Pearson相关分析，采用多元线性回归分析β2-MG与各临床指标的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、受试对象的一般临床资料和β2-MG水平

入选71例MHD患者，男38例，平均年龄(58.0±10.9)岁，女33例，平均年龄(56.7±11.6)岁。入选的71例MHD患者平均年龄(57.5±11.2)岁。原发病：慢性肾小球肾炎28例，慢性间质性肾炎6例，高血压肾损害12例，多囊肾病2例，痛风性肾病3例，糖尿病肾病10例，病因不详10例。MHD患者左心室肥厚组与非左心室肥厚组在性别、年龄、透析龄构成方面差异无统计学意义(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚组收缩压、舒张压与非左心室肥厚组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；MHD患者左心室肥厚组血清β2-MG、C-反应蛋白水平显著高于非左心室肥厚组(P<0.05)。(表1)

二、2组心脏超声各指标的比较

与非左心室肥厚组比较，MHD患者左心室肥厚组的LA、LVD、IVST和LVPWT均升高，而LVEF下降(P<0.05)。(表1)

三、相关性分析

血清β2-MG水平与LVD(r=0.36，P<0.01)、LVPWT(r=0.30，P<0.05)呈正相关，与血红蛋白呈负相关(r=-0.30，P<0.05)。以β2-MG作为应变量，以LVD、LVPWT和血红蛋白为自变量行多元线性逐步回归分析，结果显示，LVD、LVPWT和血红蛋白是β2-MG的独立相关因素(P<0.05)，回归方程：Y=8.490+0.121×左室内径+0.301×左室后壁厚度-0.051×血红蛋白。(表2)

表1 受试对象的一般临床资料比较

注：与非左心室肥厚组比较，aP<0.01,bP<0.05

表2 MHD患者血β2-MG的多元线性逐步回归分析结果

讨 论

MHD患者CVD的发生率极高。左心室结构和功能的改变是MHD患者心脏损害最突出的特征之一，其中左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是最常见的心肌病变，发生率约占CVD的40%～60%，它可作为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者最重要的心血管相关死亡预测因子之一[3]。研究表明，LVH在轻微肾功能损害的患者中就已很明显[11]。肾小球滤过率在50～70 ml/min的慢性肾脏病患者LVH的发生率大约是30%，其发生率随肾功能损害的程度而增加[12]。London等[13]对MHD患者随访54个月后发现，LVH每减少10%，患者的心血管相关死亡减少28%，全因病死率下降22%，提示LVH与MHD患者的心血管事件及病死率密切相关。

CVD是终末期肾病患者死亡的主要原因。与传统危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等相比，非传统因素如氧化应激、微炎症状态、营养不良等在CVD发病中同样起着重要的作用[14]。血清β2-MG、超敏C-反应蛋白等生物学指标是目前公认的参与CKD患者CVD发生的危险因素。有研究报道，C-反应蛋白水平升高，血管内皮功能紊乱，血栓和粥样斑块形成，改变心脏结构和功能，促使左心室重塑的发生、发展[15]。我们的研究结果显示，MHD患者左心室肥厚组血清β2-MG水平、C-反应蛋白水平显著高于非左心室肥厚组。MHD患者普遍存在微炎性反应，左心室肥厚组血清β2-MG水平明显升高，可能通过参与慢性炎症的进展，从而与CVD的发生、发展有关[16]。

尿毒症患者心脏功能损害主要表现为心肌肥厚、扩张及心脏收缩、舒张功能障碍[17]。近几年来，国外学者研究发现血清β2-MG水平与尿毒症患者心血管疾病的发生、发展和预后密切相关[18]。本研究结果显示，MHD患者左心室肥厚组的左房内径、左室内径、室间隔厚度和左心室后壁厚度均升高，左心室射血分数下降；血清β2-MG水平与左室内径、左心室后壁厚度呈正相关；左室内径、左心室后壁厚度是血清β2-MG的独立相关因素。这说明MHD患者持续升高的血清β2-MG水平与左心室肥厚有关，且与左心室收缩功能密切相关。

肾性贫血是MHD患者在临床上常见的并发症，其主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)分泌不足[19]，而贫血可致交感神经兴奋，增加心率和心输出量，从而增加动脉容量和左心室壁张力。这些改变若持续未纠正则可引起LVH[20]。本研究结果显示，血清β2-MG水平与血红蛋白呈负相关，血红蛋白是血清β2-MG的独立相关因素。本研究结果说明血清β2-MG参与了肾性贫血所致LVH的病理生理过程，提示血清β2-MG水平与左心室结构改变密切相关。

总而言之，MHD患者血清β2-MG水平与左心室结构和功能改变密切相关，它可能在MHD患者心血管事件的发生、发展过程中起重要作用。本研究结果提示血清β2-MG水平可能有助于预测MHD患者左心室肥厚的严重程度，需要我们进一步研究论证。

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Relationshipbetweenserumlevelsofβ2-microglobulinandleftventricularstructureandfunctioninmaintenancehemodialysispatients

SUJun,SUIGui-qin,LIHao,TIANFang,QIUFang-xin.

DepartmentofNephrology,QingDaoChengYangPeople’sHospital,Qingdao266109,China

QIUFang-xin,E-mail:qiufangxin@126.com

ObjectiveTo explore the role of serum β2-microglobulin (β2-MG) levels in predicting left ventricular hypertrophy (LVH) in maintenance hemodialysis (MHD) patients by retrospectively investigating the serum levels of β2-MG and changes in cardiac structure and function, and analyze the relationship between β2-MG with left ventricular structure and function.MethodsTotally 147 MHD patients in Blood Purification Center of Qingdao Chengyang People's Hospital from January 2016 to June 2016 were selected. According to the inclusion and exclusion, 71 MHD patients were enrolled in this study. LVH was diagnosed when both left ventricular wall thickness (LVPWT) and interventricular septum thickness (IVST) were ≥12 mm. The subjects were divided into LVH group and non-LVH group. Serum β2-MG levels were measured by ELISA. Cardiac structure and function were assessed by two-dimensional echocardiography.ResultsThe serum levels of β2-MG and C reactive protein in MHD patients with LVH were significantly higher than in those without LVH (P<0.05). The left ventricular diameter (LVD), left atrial diameter (LAD), IVST and LVPWT were significantly higher, and the left ventricular ejection fraction (LVEF) was significantly lower in MHD patients with LVH (P<0.05). β2-MG levels were positively correlated with LVD and LVPWT (P<0.05), but negatively with hemoglobin (P<0.05). Multiple regression results showed that LVD, LVPWT and hemoglobin were associated with β2-MG levels independently (P<0.05).ConclusionsElevated levels of β2-MG in MHD patients had a relationship with cardiac structure and function, which may play a key role in the occurrence of cardiovascular events. This study suggests that serum β2-MG levels may be helpful in predicting the severity of LVH in MHD patients.

Maintenance hemodialysis; β2-microglobulin; Cardiovascular diseases; Left ventricular function

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.008

青岛市城阳区人民医院科研基金资助项目

266109 青岛，山东省青岛市城阳区人民医院肾内科(苏军，李浩，田芳，仇方忻)；山东省青岛市城阳区人民医院门诊部(隋桂琴)

仇方忻，E-mail：qiufangxin@126.com

2016-12-26

2017-07-14)