膦甲酸钠联合阿昔洛韦对复发性生殖器疱疹患者免疫功能的影响

汪玉霞 栗 敏 白 桦

河南省郑州市人民医院(450000)

膦甲酸钠联合阿昔洛韦对复发性生殖器疱疹患者免疫功能的影响

汪玉霞 栗 敏 白 桦

河南省郑州市人民医院(450000)

目的：探讨膦甲酸钠联合阿昔洛韦对复发性生殖器疱疹患者免疫功能的影响。方法：将94例复发性生殖器疱疹患者分为观察组和对照组各47例。对照组采用阿昔洛韦治疗，观察组采用膦甲酸钠联合阿昔洛韦治疗。治疗前后，检测两组患者血清辅助T淋巴细胞(CD4)、细胞毒性T淋巴细胞(CD8)、CD4/CD8、自然杀伤细胞(NK细胞)、白介素4(IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)、IFN-γ/ IL-4的水平。随访6个月，记录患者复发频率、皮损愈合时间的变化。结果：观察组疗效优于对照组(P<0.05)；两组治疗后CD4、CD4/CD8、NK细胞的水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；两组治疗后IL-4水平较治疗前降低，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4升高(P<0.05)，且观察组IL-4低于对照组，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4高于对照组(P<0.05)；治疗后6个月随访，两组复发频率、皮损愈合时间较治疗前均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。结论：膦甲酸钠联合阿昔洛韦能提高复发性生殖器疱疹患者的疗效，并显著改善免疫功能。

膦甲酸钠；阿昔洛韦；生殖器疱疹；免疫功能

生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒(HSV)引起的慢性、难治性、复发性疾病。阿昔洛韦是临床常用的抗HSV病毒药物，能有效控制病毒的增殖及扩散，显著改善患者临床症状。临床实践发现，阿昔洛韦的疗效与患者服药的依从性具有直接的关系，服药不规律或停药均可导致病情反复甚至加剧，严重影响治疗效果[1]。故在阿昔洛韦治疗过程中，有必要联合其他治疗方法以巩固及保障治疗效果[2]。为寻找更加有效、经济的治疗方案，本研究对生殖器疱疹患者在阿昔洛韦治疗基础上联合膦甲酸钠治疗，探讨其临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2015年2月-2016年4月本院收治的复发性生殖器疱疹女性患者。均符合有关诊断标准[3]：生殖器周围皮肤有大小、数量不等的水疱，呈糜烂状，疱疹液体经PCR实验检测结果为HSV-2阳性，发作时有痒痛感，有反复发作史，复发频率每年≥6次。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：①近15d内无抗病毒治疗史，3个月内无免疫调节剂治疗史；②外生殖器有典型疱疹的症状体征；③肝肾功能、血尿常规无明显异常；④全部患者自愿参加本研究，签署知情同意书。排除标准：①肝肾、心脑血管、神经等功能严重不足者；②伴有HIV感染；③自身免疫性病变；④妊娠、哺乳的妇女；⑤过敏体质者；⑥宫颈、阴道等部分合并支原体、衣原体或滴虫等感染。

1.3治疗方法

按照随机数字表法将纳入的94例研究对象分为观察组和对照组各47例。对照组：给予口服阿昔洛韦(湖南迪诺制药有限公司，生产批号20141209)，每日5次，每次0.2g，连续治疗25d；然后剂量改为每日3次，每次0.2g，连续治疗30d；然后剂量改为每日1次，每次0.2g，连续治疗2个月。观察组：在对照组用药方法基础上给予膦甲酸钠。将3.0g的膦甲酸钠注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，生产批号20150119)加入250mL生理盐水中充分稀释后静脉滴注，每日1次，连续治疗14d。两组均于治疗4个月后判定疗效。

1.4疗效标准

疗效标准[3]：①痊愈，治疗7d后临床症状体征均全部消失，疱疹全部消退，治疗3个月内未复发；②显效，治疗7d后临床症状体征显著改善，疱疹消退>80%，复发频率明显降低；③有效，治疗10d后临床症状体征改善，疱疹消退50%～80%，复发次数降低；④无效，治疗14d后临床症状体征无好转，疱疹无明显消退。

1.5免疫功能指标

于治疗前、治疗4个月后分别采集两组患者清晨空腹静脉血5mL，采用流式细胞仪(美国BD公司生产，型号Calibur)检测T淋巴细胞(CD4、CD8、CD4/CD8)水平及NK细胞的变化；采用酶联免疫吸附法检测血清IL-4、IFN-γ水平，计算IFN-γ/ IL-4值。随访6个月时患者复发频率及皮损愈合时间。治疗过程中再次出现典型生殖器疱疹症状为复发，皮损处无渗液、破溃出现为愈合。

1.6统计学处理

2 结果

2.1两组基本情况比较

观察组年龄32.9±5.1(19～41)岁，病程3.2±0.8(1～6)年，复发频率2.3±0.5次/3个月。对照组32.7±5.2(19～40)岁，病程3.2±0.8(1～6)年，复发频率2.3±0.5次/3个月。两组患者年龄、病程、复发频率比较无差异(P>0.05)，具有可比性。

2.2两组疗效对比

观察组疗效优于对照组(Z=2.20，P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比(例)

2.3两组治疗前后T淋巴细胞及NK细胞变化

治疗前两组CD4、CD8、CD4/CD8、NK细胞水平比较无差异(P>0.05)：治疗后两组均较治疗前明显升高(P<0.05)，且观察组CD4、CD4/CD8、NK细胞水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后CD4、CD8、CD4/CD8、NK细胞检测值对比

a组内比较b组间比较P<0.05

2.4两组治疗前后IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4的变化

治疗前两组IL-4、IFN-γ、IFN-γ/ IL-4对比无差异(P>0.05)；治疗后两组IL-4水平较治疗前均降低，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4均升高(P<0.05)，且观察组IL-4低于对照组，IFN-γ、IFN-γ/ IL-4高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后IL-4、IFN-γ、IFN-γ/ IL-4的变化

a组内比较b组间比较P<0.05

2.5两组复发频率及皮损愈合时间对比

两组治疗前复发频率及皮损愈合时间比较无差异(P>0.05)；治疗后6个月复发频率、皮损愈合时间两组均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后复发频率及皮损愈合时间对比

a组内比较b组间比较P<0.05

3 讨论

阿昔洛韦为广谱抗病毒药物，主要作用机制为竞争性与脱氧核苷酸结合，作用于胸苷激酶和细胞激酶，活化为阿昔洛韦三磷酸酯，从而阻止HSV病毒复制、生成和释放[4]。但是临床实践发现，生殖器疱疹患者采用阿昔洛韦治疗，通常需要持续治疗6～12个月才能完全控制病情的发展，若患者服用不规律或擅自停药，极易导致HSV病毒复制加剧，加剧病情发展[5]。

临床抗病毒药物作用HSV的靶点为病毒DNA多聚酶，通过选择性磷酸化阻止病毒复制，但潜伏过程中的HSV不表达DNA多聚酶，抗病毒药物无法作用于HSV产生免疫逃逸效应[6]。而膦甲酸钠为无机胶磷酸盐抗病毒药物，其抗病毒作用不受DNA聚合酶浓度的影响，其靶点位于病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐点，选择性与该位点结合，发挥强效的抗病毒活性，此特性也为抗耐阿昔洛韦的HSV病毒提高了药理作用依据[7]。

许多研究结果表明，生殖器疱疹的复发性与患者免疫功能紊乱关系密切[8-10]。CD4是主要的辅助性T细胞，能促进免疫应答反应；CD8是主要的抑制性T细胞，能抑制免疫应答反应；CD4与CD8相互作用，保持了CD4/CD8相对平衡。细胞免疫功能紊乱表现为T淋巴细胞亚群失衡，CD4细胞的水平降低，CD8的水平稍微减少或不变，CD4/CD8的水平显著降低，NK细胞水平下降等。细胞免疫功能紊乱在生殖器疱疹发病中具有重要临床意义[11]。本研究结果显示，两组治疗后CD4、CD4/CD8、NK细胞的水平均显著改善，而观察组的改善程度优于对照组。提示，膦甲酸钠联合阿昔洛韦能进一步改善生殖器疱疹患者的免疫功能。李静等对50例带状疱疹在常规基础治疗基础上，采用膦甲酸钠治疗，促使患者机体T淋巴细胞亚群显著改善，CD4/CD8的平衡显著纠正，也证实了膦甲酸钠能显著改善患者免疫功能[12]。

HSV能潜伏于机体骶神经节周围，由于缺乏特异性转录酶，病毒无法增殖而长期保持静止不变。一旦受到外界因素刺激，神经细胞会激活特异性转录酶，为HSV增殖提供了条件，导致疾病复发[13]，故HSV具有较强的潜伏性及复发性。潜伏的HSV病毒主要依靠CD4介导的细胞免疫清除。CD4细胞亚群包括Th1、Th2细胞，Th1与Th2之间相互作用、相互影响，保持Th1/Th2平衡以维持机体正常的免疫功能。Th1细胞能产生IFN-γ等细胞因子以介导及调节免疫反应，Th2细胞能产生IL-4等细胞因子以抑制免疫反应。由HSV引起的生殖器疱疹患者机体存在广泛的炎症反应，导致Th1/Th2失衡，IL-4分泌显著增强，IFN-γ分泌显著减弱，机体表现为免疫抑制，同时HSV病毒被反复激活后会进一步加重免疫功能的损伤[14]。本研究结果显示，两组治疗后IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，IFN-γ/ IL-4的比值升高，且观察组改善程度优于对照组。提示，膦甲酸钠联合阿昔洛韦能进一步纠正Th1/Th2失衡，改善患者免疫功能。刘振强等对58例生殖器疱疹患者采用膦甲酸钠注射液治疗后，患者Th1/Th2的失衡得到了明显纠正[15]。

综上所述，膦甲酸钠联合阿昔洛韦能显著改善复发性生殖器疱疹患者的免疫功能，降低复发频率及皮损愈合时间。

[1] 刘莉萍, 马红, 李遇梅. 复发性生殖器疱疹阿昔洛韦抑制疗法撤药后疗效的系统评价[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2014,3(4):331-333.

[2] 周菊英. 阿昔洛韦联合微波治疗对女性复发性生殖器疱疹患者炎性因子和免疫功能的影响[J]. 海南医学院学报, 2015, 21(4):520-522.

[3] 中国医师协会皮肤科医师分会临床诊疗指南委员会. 生殖器疱疹临床诊疗指南(2009)[J]. 中华皮肤科杂志, 2009, 42(12):877-878.

[4] 邓红梅, 刘敏. 阿昔洛韦口服治疗晚期妊娠生殖器疱疹的血药浓度和疗效评价[J]. 中国妇幼健康研究, 2016, 27(11):1409-1411.

[5] 骆秀春, 肖海燕, 万佩玲. 阿昔洛韦联合微波治疗女性生殖器疱疹的治疗观察[J]. 中国性科学, 2015, 24(11):80-82.

[6] 兰晶, 杨阳, 齐瑞群, 等. 单纯疱疹病毒的致病特点及人体抗单纯疱疹病毒免疫[J]. 国际皮肤性病学杂志, 2016, 42(6):468-471.

[7] 侍小换, 余展国. 膦甲酸钠联合盐酸伐昔洛韦治疗复发性生殖器疱疹的临床效果[J]. 中国医学前沿杂志电子版, 2015, 7(6):150-152.

[8] 葛帮友, 刘影, 孙大鹏. 探究生殖器疱疹病毒感染对细胞免疫及性功能的影响[J]. 中国性科学, 2016, 25(8):71-73.

[9] 黄烟贵, 曹明. 生殖器疱疹病毒感染对精液质量和细胞免疫功能的影响[J]. 中国性科学, 2014, 23(1):49-51.

[10] 黄蓉, 刘剑, 熊洪平, 等. 复发性生殖器疱疹治疗前后血浆sHLA-G水平及细胞免疫的研究[J]. 四川医学, 2016,7(1):24-27.

[11] 张婧, 程培华. 生殖器疱疹的研究及治疗进展[J]. 中国性科学, 2016,8(12):79-81.

[12] 李静, 王雪松, 张红明, 等. 膦甲酸钠对带状疱疹患者的治疗作用及对T淋巴细胞的影响[J]. 实用临床医药杂志, 2015, 19(19):64-66.

[13] 孙朝晖, 杨慧兰, 危敏, 等. 针对HSV-2 LAT ORF的siRNA在病毒潜伏激活中的作用[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(2):109-115.

[14] 刘微, 赵东海, 王紫琰, 等. HSV-2 gD重组腺病毒疫苗的构建及免疫原性分析[J]. 病毒学报, 2016, 12(3):267-272.

[15] 刘振强, 戚建明, 施林林. 膦甲酸钠对复发性生殖器疱疹患者血液Th1/Th2平衡的调节作用[J]. 实用临床医药杂志, 2015, 19(17):136-137.

Effectoffoscarnetsodiumcombinedwithacyclovirontheimmunefunctionofpatientswithrecurrentgenitalherpes

WANG Yuxia

ZhengzhouPeople'sHospital,Henan, 450000

Objective: To explore the effect of foscarnet sodium combined with acyclovir on the immune function of patients with recurrent genital herpes. Methods: 94 patients with recurrent genital herpes were divided into observation group and control group (47 cases in each group). Patients in control group were treated by acyclovir, and patients in observation group were treated by foscarnet sodium combined with acyclovir. Before and after treatment, the levels of serum CD4, CD8, CD4/CD8, NK cells, interleukin 4 (IL-4) and interferon gamma (IFN-γ), IFN-γ/ IL-4 were detected. After followed up for 6 months, the recurrence frequency and the skin lesion healing time of all patients were also recorded. Results: The curative effect of patients in observation group was better than that of patients in control group (P<0.05). After treatment, the levels of CD4, CD4/CD8 and NK cells of patients in both groups were significantly higher than those of patients before treatment (P<0.05). After treatment, the CD4, CD4/CD8 and NK cells of patients in the observation group were significantly higher than those of patients in the control group (P<0.05). After treatment, the levels of IL-4 of patients in both groups were significantly lower than those of patients before treatment, but IFN-γand IFN-γ/IL-4 were significantly higher (P<0.05). After treatment, the IL-4 of patients in observation group was significantly lower than that of patients in control group, IFN-γand IFN-γ/ IL-4 of patients in observation group were significantly higher than those of patients in control group (P<0.05). When followed up 6 months after treatment, the recurrence rate and the skin lesion healing time of patients in the two groups were significantly lower than those of patients before treatment (P<0.05). And the recurrence frequency and the skin lesion healing time of patients in observation group were significantly lower than those of patients in control group (P<0.05). Conclusion: Foscarnet sodium combined with acyclovir can significantly improve the immune function of patients with recurrent genital herpes.

Formate; Acyclovir; Genital herpes; Immune function

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.009

2017-02-15

2017-04-22

[责任编辑：董 琳]