凝血酶原片段1+2、血浆D-二聚体对恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的影响

原 娜, 王 磊

(河北北方学院附属第一医院, 河北 张家口, 075000)

凝血酶原片段1+2、血浆D-二聚体对恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的影响

原 娜, 王 磊

(河北北方学院附属第一医院, 河北 张家口, 075000)

目的通过检测恶性肿瘤患者PICC置管术后F1+2与D-Dimer的变化，探讨二者对PICC相关性血栓形成的影响。方法选取207例PICC置管的恶性肿瘤患者，采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别检测F1+2及D-Dimer。根据是否发生PICC相关性血栓形成分为血栓形成组和对照组。结果207例恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的发生率为15.9%, F1+2与D-Dimer分别与临床分期有相关性(r=0.284、0.560,P<0.05), 与年龄、性别、肿瘤部位及放化疗无相关性(P>0.05); 与对照组相比，血栓组F1+2、D-Dimer均显著升高(P<0.05); F1+2与D-Dimer呈正相关性(r=0.963,P=0.00); 多因素Logistic分析显示F1+2、D-Dimer是恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的独立危险因素。结论肿瘤患者F1+2及D-Dimer水平与临床分期有关，二者升高对PICC相关性血栓形成的早期诊断可能具有一定的临床价值。

凝血酶原片段1+2; 血浆D-二聚体; 经外周静脉穿刺中心静脉置管; 血栓形成; 恶性肿瘤

目前，恶性肿瘤已成为影响人类健康的重要原因。经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)成为肿瘤患者长期输液或输注化疗药物的主要途径之一，但是PICC相关性血栓形成也引起临床医师的广泛关注。有研究[1]报道，肿瘤患者发生深静脉血栓的危险因素包括肿瘤本身、治疗情况及患者自身因素等，其中肿瘤细胞引起凝血功能的改变成为目前研究的主要趋势。肿瘤细胞不仅促进凝血酶的发生，还加速纤维蛋白的形成。凝血酶原片段1+2(F1+2)反映了因子Xa复合物的活性，是凝血酶原被激活的特异性分子标志物[2]。血浆D-二聚体(D-Dimer)是交联纤维蛋白水解的产物，其水平的升高在一定程度上反映出机体纤溶活性的增强[3]。本研究探讨恶性肿瘤患者F1+2和D-二聚体水平的变化对PICC相关性血栓形成的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2015年1月在河北北方学院附属第一医院放疗科住院的有病理证实的初次置管、无血栓史、无心脑血管疾病、无糖尿病及血液病、同步放化疗的恶性肿瘤患者207例。年龄为 20～70岁，中位数为50岁; 女128例，男79例; 食管癌30例，肺癌36 例，宫颈癌87例，鼻咽癌 35 例，下咽癌19例; 根治性同步放化疗126例，术后同步放化疗81例; ⅡB/Ⅲ期89例, Ⅳ期118例。根据是否发生PICC相关性血栓形成分为血栓形成组33例和对照组174例。

1.2 PICC置管材料及放化疗情况

PICC管均采用美国巴德公司生产的三向瓣膜式PICC, 型号7617405, 规格4Fr。具有PICC操作资质的副主任护师进行操作，在 B 超引导下选择贵要静脉行PICC置管术。

放疗设备: 医用直线加速器、KV级锥形束断层扫描图像CT(kV- CBCT)和iviewGT实时图像验证系统均为医科达公司。不同部位的肿瘤按中国医学科学院培训的靶区勾画，剂量符合NCCN指南要求，采用调强放疗。同步化疗方案: 单药顺铂40 mg/m2, 第1天, 1周/次，共5次; 或顺铂100 mg/m2, 第1天, 3周/次，共2次; 或含铂类方案，包括依托泊苷50 mg/m2, 第1～5天、29～33天+顺铂 50 mg/m2, 第1、8，29、36天, 4周/次，共2次；或紫杉醇135 mg/m2, 第1天+顺铂30 mg/m2, 第1～4天, 3周/次，共2次。

1.3 检测方法

采集PICC置管后1 d、拔管后1 d及静脉血栓形成后1 d的空腹静脉血，置入9∶1的109 mmol/L柠檬酸钠抗凝管中，血液标本以1 500～2 500 r/min离心15 min, 分离血浆。F1+2和D-Dimer体检测: 采用奥地利Anthos 公司的全自动酶联免疫分析仪，试剂均为上海江莱生物科技有限公司产品。确定静脉血栓的方法是根据患者的临床症状，经血管彩色多普勒超声确诊。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件，组间比较采用t检验，组内多样本比较采用方差分析，采用Pearson行相关性分析; Logistic回归分析方法对可能影响血栓形成的因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 F1+2、D-Dimer与临床特征的关系

207例恶性肿瘤患者PICC置管后, F1+2与临床分期显著相关(r=0.284,P<0.05)，与年龄(r=0.160)、性别(r=0.150)、放化疗(r=0.022)、肿瘤部位(r=0.110)无显著相关性(P>0.05)。D-Dimer与临床分期有显著相关性(r=0.560,P<0.05), 与年龄(r=0.049)、性别(r=0.004)、放化疗(r=0.075)、肿瘤部位(r=0.021)无显著相关性(P>0.05)。见表1、2。

表1 F1+2、D-Dimer与临床特征的关系

表2 F1+2、D-Dimer与肿瘤部位的关系

2.2 F1+2、D-Dimer在2组的差异分析

恶性肿瘤患者PICC置管后血栓形成的发生率为15.9%(33/207)。F1+2、D-Dimer在血栓组中的水平显著高于对照组(P<0.05); Pearson分析发现F1+2与D-Dimer呈显著正相关性(r=0.963,P=0.00)。见表3。

表3 F1+2、D-Dimer在血栓组与对照组的比较

与对照组比较, *P<0.05。

2.3 F1+2、D-Dimer对PICC相关性血栓形成的危险因素的分析

恶性肿瘤患者PICC置管术后，将F1+2、D-Dimer作为自变量，是否发生血栓作为因变量，进行多因素Logistic分析，结果显示F1+2、D-Dimer是恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的独立危险因素。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析PICC相关性血栓形成的危险因素

3 讨 论

恶性肿瘤是PICC发生上肢深静脉血栓的危险因素，其发生率差异较大, Liu[4]研究高达50%, 认为约25%置管后11 d发生无症状性血栓形成。本研究发现PICC置管相关性血栓形成的概率为15.9%, 与Luo[5]结果相一致。这与研究纳入和确诊标准有关。本研究排除心脑血管疾病、血液疾病等干扰因素，确诊血栓形成包括症状和多普勒超声结果，可称为症状性血栓形成。

关于F1+2与肿瘤患者PICC相关性血栓形成的研究较少。Mehmet Eser研究深静脉血栓时发现，与非肿瘤患者相比，胃癌中F1+2水平显著升高，表明F1+2水平升高，胃癌患者体内处于高凝状态，发生静脉血栓的概率增加，可作为预测肿瘤患者静脉血栓形成的独立指标[6]。本研究在恶性肿瘤PICC相关性血栓形成中也发现F1+2升高，进一步发现F1+2水平在血栓组更高，考虑与PICC置管有关。PICC穿刺不仅可直接造成血管壁的损伤，其导管还可影响局部血流状态的改变，易诱发凝血及纤溶的改变，促进血栓形成。本研究还发现, F1+2的水平与恶性肿瘤临床分期有相关性，这与Alevizopoulos研究结果一致[7]。提示肿瘤患者中F1+2持续高水平，可能代表肿瘤负荷越重，肿瘤患者预后越差。Alevizopoulos进一步发现F1+2与肾癌、膀胱癌和前列腺癌等部位无显著差异，本研究也发现F1+2与肿瘤部位无关。提示肿瘤患者PICC置管后诱发机体血栓形成与肿瘤的原发部位无关。

多数研究[8-9]表明随着血浆D-二聚体水平的升高，恶性肿瘤患者发生血栓的概率增加，认为与TFP通路抑制有关。本研究发现PICC置管后血栓组血浆D-二聚体高于对照组，与Cihan Ay[10]研究相似，认为肿瘤细胞分泌一种组织因子，可导致凝血及纤溶系统失衡，凝血可阻碍周围的肿瘤细胞免于自然杀伤细胞的杀灭，进一步加速肿瘤浸润及肿瘤转移等一系列病理性改变。本研究还发现血浆D-二聚体与临床分期有相关性，与年龄、性别、不同部位的肿瘤、治疗情况无相关性。有研究[11]显示PICC置管后，血浆D-二聚体随恶性肿瘤分期的升高而上升，认为PICC上调D-二聚体水平的危险因素是肿瘤Ⅳ期。因此，血浆D-二聚体作为肿瘤与凝血、纤溶关系的替代指标，其水平的升高不仅作为恶性肿瘤发生静脉血栓的预测指标，且可代表恶性肿瘤发展和不良预后的指标。

有研究[12]报道，恶性肿瘤患者化疗后, F1+2和血浆D-二聚体呈正相关，接受抗凝治疗后F1+2和血浆D-二聚体的水平呈下降趋势。Cihan Ay[13]研究恶性肿瘤与静脉血栓的关系中，发现F1+2升高的患者并发静脉血栓的风险比为2.0, 血浆D-二聚体升高的患者并发静脉血栓的风险比为1.8, F1+2和血浆D-二聚体同时升高，发生静脉血栓的风险增高3.6倍。本研究发现PICC置管术后，随着F1+2水平的升高，血浆D-二聚体水平也升高。多因素Logistic回归分析提示恶性肿瘤F1+2升高发生PICC相关性血栓形成的风险增加1倍，血浆D-二聚体升高风险增加6倍，可作为恶性肿瘤PICC相关性血栓形成的独立危险因素，对早期PICC相关性血栓形成有一定的预测价值。

综上所述, PICC置管术后，肿瘤患者F1+2及血浆D二聚体水平与临床分期有关，可望成为判断临床预后的指标。二者的升高对相关性血栓形成的早期诊断可能具有一定的临床价值。

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Impactofprothrombinfragment1+2andD-Dimeronperipherallyinsertedcentralcatheterassociatedthrombosisincancerpatients

YUANNa,WANGLei

(FirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China)

ObjectiveTo detect and investigate the changes of F1+2 and D-Dimer in peripherally inserted central catheter(PICC) cancer patients, and their effect on PICC associated thrombosis.MethodsA total of 207 cancer patients with PICC were selected and F1+2, D-Dimer were examined using Enzyme-linked immunoassay(ELISA). And they were divided into thrombosis group and control group according to PICC associated thrombosis occurrence condition.ResultsThe incidence rate of PICC associated thrombosis in 207 malignant tumor was 15.9%. F1+2 and D-Dimer were correlated with clinical stage (r=0.284 &r=0.560,P<0.05), but was not correlated with age, sex, site of tumor and concurrent radiochemotherapy, respectively (P>0.05). Compared with control group, the levels of F1+2, D-Dimer were significantly increased in thrombosis group(P<0.05), and F1+2 was positively correlated with D-Dimer(r=0.963,P=0.00). The multi-factor logistics analysis showed that F1+2, D-Dimer were independent risk factors for the PICC associated with thrombosis in cancer patients.ConclusionThe levels of F1+2, D-Dimer were closely related with clinical staging, and the increase of F1+2, D-Dimer the clinical indicators for early diagnosis of PICC associated thrombosis.

prothrombin fragment F1+2; serum D-Dimer; peripherally inserted central catheter; thrombosis; cancer

R 730.2

A

1672-2353(2017)19-024-03

10.7619/jcmp.201719007

2017-04-28

河北省张家口市科学技术和地震局科学技术与发展计划自筹经费项目(1421129D)