恶性萎缩性丘疹病一例并文献复习

陈菁菁 何 超 曾 强 范 星

·临床研究·

安徽医科大学第一附属医院皮肤科,合肥，230022

范星，E-mail: ms_fanxing@163.com

恶性萎缩性丘疹病一例并文献复习

陈菁菁 何 超 曾 强 范 星

恶性萎缩性丘疹病(malignant atrophic papulosis，MAP)，又称Köhlmeier-Degos病、Degos病、致死性皮肤和胃肠道小动脉栓塞症，1941年由意大利人Köhlmeier首次报道，是一种罕见的原因未知的多系统血管病变的临床综合征，可累及皮肤、胃肠道、中枢神经系统，亦可累及肾脏、肺部、胸膜、肝脏、心脏、眼睛等器官。本病发病率低，也有报道家族性发病者，截止2013年为止，全世界关于本病的报道不超过200例[1]。笔者收治单纯性恶性萎缩性丘疹病1例，现结合文献分析报道如下。

1 临床资料

患者，女，27岁。因周身皮疹瘙痒伴疼痛半年余入院。患者半年前无明显诱因四肢伸侧出现瓷白色斑片，与皮面齐平，后斑片上出现黄色痂，痂内有白色液体，伴持续刺痛感，液体渗出或吸收后，疼痛感减轻，自觉瘙痒，痂脱落后瘙痒减轻，遗留瓷白色斑片，随即皮疹消退、变暗，好转后遗留色素沉着，未经治疗一个月左右可自行好转，皮疹反复发作，曾按“过敏性皮炎”对症处理，症状未见明显改善，后行皮肤组织病理检查，提示恶性萎缩性丘疹病。病程中患者曾出现一过性腹痛、腹泻症状，入院后患者未再出现明显腹痛、腹泻症状，饮食、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。家族中无类似疾病患者。

体格检查：神志清，精神可，正常面容，体温37.6℃，脉搏66次/分，呼吸17次/分，血压93/61 mmHg，体重52 kg。全身浅表淋巴结未触及明显增大，心肺无异常，腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，全腹柔软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。皮肤科检查：背部、四肢近端伸侧、面部可见散在分布的瓷白色斑片，部分中央凹陷萎缩，周围呈火山口样，上覆非粘着性鳞屑性痂，周围有玫瑰红色充血圈。双下肢丘疹中央凹陷呈脐状，瓷白色，周围绕以红色环状隆起，部分中央坏死，部分区域可见皮疹消退后遗留的色素沉着斑(图1)。

图1 双手、肘部、背部、双下肢皮损，有的丘疹中央凹陷呈脐状，瓷白色，周围绕以红色环状隆起，部分中央坏死

实验室及辅助检查：血小板计数104×109/L(正常值125～350×109/L)，血红蛋白106 g/L(正常值110～150 g/L)，白细胞、红细胞计数正常，谷丙转氨酶59 U/L(7～40 U/L)，谷草转氨酶54 U/L(13～35 U/L)，免疫球蛋白G 20.68 g/L(7.60～16.60 g/L)，免疫球蛋白M 2.21 g/L(0.48～2.12 g/L)，免疫球蛋白A正常，补体C3 0.66 g/L(0.87～1.41 g/L)，补体C4 0.08 g/L(0.10～0.40 g/L)，血清总IgE正常，红细胞沉降率 37 mm/h(0～20 mm/h)，血浆凝血酶原时间13.2 s(9.0～13.0 s)，活化部分凝血酶原时间42.4 s(20～40 s)，D-二聚体1.74 μg/mL(1～1.00 μg/mL)，抗核抗体阳性(核均质型1∶3200)，抗SS-A(60)阳性，抗SmD1抗体阳性，抗SCL-70抗体阳性，抗核糖核蛋白抗体阳性，尿常规、大便常规、免疫十项、肿瘤十二项及ANCA全套未见明显异常。心电图提示窦性心律，ST段变化；腹部B超提示脾大；胸片提示双肺内未见明显异常。皮损组织病理示：表皮坏死，真皮胶原部分坏死，部分真皮血管管壁纤维蛋白沉积，官腔闭塞，未见淋巴细胞及较多嗜酸粒细胞浸润(图2)。

诊断：恶性萎缩性丘疹病。

治疗：予以头孢替安2.0 g静滴日2次；复方甘草酸苷80 mg静滴日1次；维生素C 3.0 g+10%葡萄糖酸钙剂10 mL静滴日1次；双嘧达莫50 mg口服日3次；复方芦丁140 mg日3次；甲钴胺0.5 mg口服日3次；呋喃硫胺50 mg口服日3次；复方丹参滴丸270 mg口服日3次，萘丁美酮0.5 g口服日2次；复方黄柏液及多磺酸黏多糖乳膏外涂日3次。治疗10日后，周身皮疹结痂，症状好转，未见明显新发皮疹，现继续随访中。

图2 表皮坏死，真皮胶原部分坏死，部分真皮血管管壁纤维蛋白沉积，官腔闭塞，未见淋巴细胞及较多嗜酸粒细胞浸润(HE, ×40)

2 文献复习

以检索词“恶性萎缩性丘疹病”在Google、中国知网、万方及维普网检索自2006年以来的国内相关文献，选择其中有较为完整临床资料的病例报道[2-27](包括本例)综合对比分析(共31例)。分析指标包括发病年龄、性别、自觉症状、有无并发症、皮损分布、组织病理、治疗方法及死亡原因等。随后，通过阅读国内外文献，对该病进行讨论。

2.1 分析结果 31例恶性萎缩性丘疹病患者中[2-27]，男11例，女20例，男女比例0.55∶1；发病年龄13～73岁，平均(35.5±15.8)岁，发病年龄主要以中青年为主(20～50岁之间，共19例)；就诊时病程从1个月～3年不等，平均为17.1个月，病程慢性，呈慢性渐进性趋势。其中有2例妊娠期患者[2，3]，；大部分患者皮疹无明显自觉症状，2例(包含本例患者)患者自觉皮疹疼痛[26]。

就诊时患者皮损分布表现为躯干、四肢和(或)泛发全身性，其中仅局限于躯干4例[2，7，19，20](12.9%)，其余27病例皮损至少分布两处，多累及四肢、颈部、躯干甚至泛发全身。皮损表现为米粒至蚕豆大的红色、淡红色丘疹，部分为环状红斑，周围有红晕，中央萎缩凹陷伴少量鳞屑，少数中央为瓷白色，部分丘疹中央暗红色坏死结痂。

初诊时约半数患者因急腹症而就诊，其中16例(51.6%)有明显胃肠道受累，1例(3.2%)病变累及神经系统[6]，3例(9.7%)病变累及胃肠道及神经系统[7-9]，1例(3.2%)病变伴发有“甲亢”，甲状腺II度肿大, 表面光滑无结节[26]，5例(16.1%)无明显系统受累情况[10，12，26-27](包括本例)，仅表现为皮肤症状。其中有11例(37.9%)患者最终死亡(31例中有2例患者未纳入，1例为处于观察中，1例放弃治疗，结果均未知[26])，其中2例(6.6%)因呼吸衰竭而死亡[7，8]，其余9例(29.0%)均死于肠穿孔、急性腹膜炎、肠梗阻等急腹症。

2.2 讨论 恶性萎缩性丘疹病是一种临床较为罕见的多系统血管病变性疾病，确切病因尚未明确，可能与各种病毒感染、凝血功能障碍及自身免疫等有关[28]。此外，在该病的一篇日本女性患者报道中发现，基质细胞衍生因子(SDF)-1/CXCL12参与该疾病的发病机制，然而由于病例数过少，且研究结果主要基于免疫组织化学结果，并没有用其他技术证实，因此有待进一步证实[29]。本病根据临床表现和脏器受累情况，可分为单纯皮肤型和系统型。单纯皮肤型MAP是一种良性的病变，可以是终身的；系统型MAP预后较差，但不一定是致命的，且系统型MAP可以累及神经、眼科、胃肠道、心胸和肝肾系统，死亡原因通常是肠穿孔，从系统的发病参与，通常在2～3年内发生死亡，这两种分型相似的是皮损表现，皮损均为起先为红色、粉色或红色丘疹(直径约2 mm)，后逐渐成中央瓷白色萎缩中心的疤痕[30]。

目前，没有具体的实验室测试可用于辅助诊断MAP，经典的组织病理学显示，由于深在真皮的微动脉的血栓闭塞导致的楔形结缔组织坏死。然而，这些特征不能在所有情况下都可出现，Harvell等在一个病例报道中根据疾病的持续时间调查了组织学病变：早期病变皮损呈浅表和深部血管周围淋巴细胞浸润，有明显的黏蛋白沉积，类似红斑狼疮；稳定期病变皮损在真皮表皮交界处有更加突出的变化，表现为表皮萎缩和真皮硬化，晚期病变皮损呈楔形坏死，淋巴细胞稀疏和黏蛋白沉积显著减少[30]。因此，通过临床表现及组织学检查，可以诊断本病，但早期病变需与血管炎、淋巴瘤样丘疹病、急性苔藓样糠疹、毛囊炎或节肢动物叮咬反应相鉴别。后期病变需与斑状萎缩、硬化萎缩性苔藓和白色萎缩相鉴别[28]。

2013年对该病病例进行回顾性研究发现，单纯皮肤型MAP的生存率超过20%，病程可能长达20年，但一旦出现肠病变，通常发生在数月内死亡，最常见的死亡原因是腹膜炎(61%)，中枢神经系统并发症(18%)，和胸膜炎或心包炎(16%)[1]。然而，对于本病，目前仍没有非常有效的治疗方法。国内的31例该病例中，治疗效果总体不理想，当然，也有部分治疗成功的个案报道，这些个案多数采用阿司匹林、双密哒莫、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗炎、营养支持等单一或联合治疗，也有联合手术治疗者[6，8，12-16，27]，7例报道患者使用阿司匹林、双密哒莫等抗凝药物后，患者病情有所改善[6，9，12-14，27](包含本例)，其中近期的一例治疗效果较好，患者治疗4个月后再无新发皮疹，随访一年未见新发皮损和出现胃肠道症状[27]，1例报道使用阿昔洛韦抗病毒治疗后患者症状明显改善[6]，1例报道患者使用雷公藤多苷后症状有所改善，延缓疾病进展[11]，1例报道患者使用免疫球蛋白、手术及营养对症治疗后症状有所改善[15]。

此外，也有一些国外的作者报道了抗血小板治疗的良好反应。然而，当系统受累时，血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂或抗炎药物治疗是无效的[1]。阿司匹林和双嘧达莫的联合或单独显示可变的有效性，在进展期的MAP患者中，采用单克隆抗体Eculizumab，补体蛋白C5，被证明在近期是有疗效的，但无法阻止MAP的进一步发展；糖皮质激素一般认为是禁忌，因为可能会加重皮疹的爆发和加速并发症的出现；对于肠道受累的MAP患者，手术干预治疗效果也不明显[31]。

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(收稿：2016-08-20 修回：2016-08-26)