重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗疱疹样脓疱病一例并文献复习

储小燕 芦桂青 毕志刚

·论著·

南京医科大学附属南京明基医院，江苏南京，210019

毕志刚，E-mail: eltonbi@21cn.com

重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗疱疹样脓疱病一例并文献复习

储小燕 芦桂青 毕志刚

患者，女，26岁。全身泛发性红斑、脓疱2个月，加重伴高热1周。银屑病病史13年，妊娠28周。外周血白细胞及中性粒细胞偏高，血及脓疱细菌培养阴性，根据临床表现及辅助检查可诊断为疱疹样脓疱病。入院后给予人免疫球蛋白20 mg,头孢曲松1.0 g,1次/日，治疗2周效果不佳，加用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg,2次/周，2周后好转出院，新生儿健康。

疱疹样脓疱病； 重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

疱疹样脓疱病(impetigo herpetiformis, IH)是一种较少见且病情严重的妊娠期皮肤病。以全身红斑、群发脓疱、脓湖伴发热等表现为主，全身中毒症状较重，偶有黏膜病变、甲下脓疱及甲剥离。病情严重者可致胎盘功能不全、胎盘早剥引起流产、早产、死胎、胎儿发育异常及新生儿死亡等，孕妇也可因继发败血症、体液及电解质紊乱、多脏器功能衰竭甚至死亡，严重威胁母胎生命安全。此病终止妊娠后多数可有自然缓解趋势,再次妊娠可复发。早期诊断、积极治疗对该病良好的预后起关键作用。我们采用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白为主的综合疗法治疗一例疱疹样脓疱病，取得满意效果，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，26岁。因全身脓疱2个月，加重伴高热1周于2013年9月23日入院。患者有“银屑病”病史13年，初发仅躯干四肢散在鳞屑性红斑，经当地医院病理诊断为银屑病。13年来多以外用药及中药治疗，期间曾因皮疹蔓延全身并出现脓疱于当地医院住院，服用过雷公藤，后因生育要求而停用口服药物。此次为初次妊娠，孕20周起皮疹加重，全身出现多个脓疱，曾口服中药汤剂及外用黄芩软膏，无好转。孕28周起脓疱迅速增多，反复发热，体温高达39℃～39.5℃，辗转多家医院，均被拒收，于孕29周入住我院。此次妊娠后发现血糖增高，余既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：T 39℃，P 130次/分，R 24次/分，BP 121/86 mmHg，体格检查无明显异常。专科检查：腹部膨隆，胸背弥漫性红斑、斑块、脓痂，四肢散在分布的红斑，局部可见较密集的粟粒大脓疱、脓湖(图1)。辅助检查：彩超示胎儿小于月龄。血常规：白细胞16.17×109/L，中性粒细胞91.1%；血培养、脓疱培养：(-)；生化：总蛋白62.9 g/L，白蛋白35.9 g/L，空腹血糖5.2 mmol/L，钙2.07 mmol/L，钾3.17 mmol/L。结核杆菌抗体(-)。

图1 腹部红斑、斑块、脓痂，局部密集粟粒大脓疱、脓湖

治疗经过：患者入院后征求患者及家属同意予人免疫球蛋白20 g日1次+头孢曲松1.0 g日1次静脉滴注，外用硅油乳膏、氧化锌油及补钙补钾等治疗，治疗5天后停用人免疫球蛋白并给予支持对症治疗，仍有高热及新发脓疱，反复出现；入院后第14天与患者及家属充分沟通后，征得其同意，加用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)25 mg 2次/周皮下注射，次日热退且皮疹逐步消退，此后于治疗期间外用硅油乳膏、复方曲安奈德乳膏、氧化锌油、红霉素软膏等，口服氯雷他定片、马来酸氯苯那敏片及外用盐酸达克罗宁乳膏缓解瘙痒。住院期间先后予头孢曲松1.0 g、阿奇霉素0.5 g静滴日1次抗感染治疗，抗生素均在热退或脓疱脓液培养和血培养阴性后予以停用。治疗过程中患者反复出现情绪低落，因对本病的治疗信心不足和预后的担心而焦虑，反复表示放弃胎儿终止妊娠或放弃治疗，针对以上病情每日给予患者心理疏导。治疗期间妇产科多次会诊，每日自数胎动及定期产科检查评估胎儿、胎盘情况。加用益赛普治疗后2周，病情明显好转出院，出院后皮肤科门诊及妇产科门诊定期随访。孕39周时剖宫产一女婴，体重3070 g，Apgar评分9-10分，外观无畸形。患者产后出现全身脓疱、脓湖，伴高热，经患者及家属同意后停止哺乳，予口服阿维A胶囊20 mg日1次，甲氨蝶呤10 mg每周1次，阿奇霉素抗感染，1周后脓疱基本消退，体温恢复正常。病情完全控制稳定后出院(图2)，目前门诊随访，病情稳定，出生女婴现3周岁，健康成长，未见畸形或发育不全、发育缺陷等。

2 讨论

疱疹样脓疱病(impetigo herpetiformis, IH)是一种好发于妊娠期的顽固、难治且危重的皮肤病，由Hebra于1872年首先报道5例[1]。病因不明，发病与妊娠期内分泌环境改变、感染中毒[2]、某些药物、遗传背景、免疫机制有关。近年来以遗传背景的研究为热点，IH遗传背景复杂，目前发现遗传易感基因有白介素36受体拮抗剂基因(interleukin-36 receptor antagonist gene, IL-36RN),发病可能是由于IL-36RN基因突变导致炎性细胞因子分泌失调引起[3,4]。IH的临床表现、组织病理与脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis，GPP )极为相似，关于IH是GPP在妊娠期的分型或妊娠特异性疾病的争议一直存在，目前更多学者认为IH和与妊娠期泛发型脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis of pregnant，GPPP )为同一个疾病[5,6]，因两者存在共同的脓疱形成最终通路，如表皮蛋白酶抑制剂功能缺陷和精神压力。

图2 治疗后皮损

本病多见于中年孕妇的妊娠中期前后，临床上以全身红斑、群集脓疱、脓湖伴发热等表现为主，全身中毒症状较重，终止妊娠后多数可有自然缓解趋势，再次妊娠可复发[7]，且发病更早，病情更重，预后更差。IH病情变化迅速，胎儿预后难以预估，多因继发败血症、体液及电解质紊乱、多脏器功能衰竭、胎盘功能不全、胎膜早破、早产、死产等严重危害妊娠期妇女的身心健康和胎儿的安全，治疗十分棘手。既往国内外文献报道的临床治疗均以改善预后，提高患者生活质量为目的，即使在治疗过程中也有发生死胎、死产、新生儿畸形的报道[8]，因此，在有效控制孕妇的病情同时确保胎儿的健康发育及顺利出生是本病治疗的重点和难点。

对于IH的治疗目前尚无指南可循，纵观国内外治疗经验，糖皮质激素为公认的一线疗法，对于妊娠期轻症患者首选糖皮质激素外用，疗效欠佳时可口服糖皮质激素，妊娠早期泼尼松30～60 mg/d，妊娠晚期地塞米松，症状缓解后逐渐减量。难治性病例可选用环孢素，国际上已有多例应用环孢素成功治疗IH/GPPP[9,10]，美国FDA将其列为妊娠C类药物，治疗IH/GPPP成功的剂量为2～10 mg/(kg·d)，可作为二线疗法或糖皮质激素治疗无效时的替代疗法。病情严重患者，可应用免疫球蛋白冲击治疗[11]，必要时需终止妊娠。肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂为治疗难治性IH/GPPP的新型药物，能快速缓解病情，且不良反应少。美国FDA将其列为妊娠B类药物，国际上已有多例使用肿瘤坏死因子拮抗剂成功治疗IH/GPPP的报道[12-14]，且在孕妇产后的随访中均未见任何先天畸形概率的增加。TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、优特克单抗(ustekinumab)等，其中英夫利昔单抗使用最为广泛，其次为依那西普，近年来有报道优特克单抗(ustekinumab)应用于IH治疗的案例[13]。产后若病情仍发展，可加用甲氨蝶呤[14]，或阿维A[15]、雷公藤。治疗过程中需密切监测胎儿情况及胎盘功能，必要时需适时终止妊娠。

本例妊娠期及产后均出现IH病情加重，本例患者妊娠后出现血糖增高，故在治疗时未应用糖皮质激素。妊娠期在免疫球蛋白冲击治疗无效后，加用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白取得良好疗效，且出生婴儿健康；分娩后及时调整治疗方案予阿维A联合甲氨蝶呤治疗，同样取得明显疗效，减量及停药后未出现病情反复。另外我们在治疗过程中还注意多学科综合管理及人文关怀，与妇产科的密切合作严密监测孕妇、胎儿及胎盘的情况，给予及时的心理疏导打消患者对于治疗和预后的担忧，增强患者战胜疾病的信心，加强支持对症治疗及护理。

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Recombinanthumantumornecrosisfactor-αreceptorII:IgGFcfusionproteinforthetreatmentofimpetigoherpetiformis:acasereportandliteraturereview

CHUXiaoyan,LUGuiqing,BIZhigang.

TheAffiliatedBenQHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210019,China

BIZhigang,E-mail:eltonbi@21cn.com

A 26-year-old female presented with widespread erythema and superficial sterile pustules for 2 months and aggravated for 1 week. The patient had a psoriatic history for 13 years and she was at 28 week of pregnancy. Laboratory examination revealed hypoalbuminemia, leukocytosis and neutrophilia. Blood and pus were culture-negative for bacilli. The diagnosis of impetigo herpetiformis was made according to the clinical manifestations and laboratory parameters. The patient was treated with human immunoglobulin 20mg and ceftriaxone 1.0 g, once a day for 2 weeks with poor improvement and the recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein was used additionally, 25 mg, twice a week for 2 weeks. The treatment was effective and a healthy baby was delivered.

impetigo herpetiformis; recombinant human tumor necrosis factor-α receptor II:IgG Fc fusion protein

(收稿：2017-03-30 修回：2017-08-17)