百乐眠胶囊联合重复经颅磁刺激治疗帕金森病失眠的临床研究

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百乐眠胶囊联合重复经颅磁刺激治疗帕金森病失眠的临床研究

胡晓辉，杨伟毅，陈国艳，雷革胜，宿长军

目的探讨百乐眠胶囊联合重复经颅磁刺激(rTMS)治疗帕金森病失眠病人的临床疗效。方法收集确诊帕金森病失眠病人62例，采用完全随机对照原则分为治疗组、对照组，每组31例。治疗组给予百乐眠胶囊+rTMS治疗；对照组给予安慰剂+rTMS治疗。百乐眠胶囊每次4粒，每天3次，连续10 d；rTMS每天1次，每次20 min，连续14 d。观察两组治疗前后的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、多导睡眠监测(PSG)相关指标、统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分变化。结果治疗组治疗后PSQI降低，且多导睡眠监测病人睡眠潜伏期、觉醒次数以及觉醒时间均缩短，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；两组治疗前后UPDRS评分无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。结论百乐眠胶囊联合重复经颅磁刺激可改善帕金森病失眠病人的睡眠质量，有效缩短睡眠潜伏期时间，减少觉醒次数及觉醒时间。

帕金森病；失眠；百乐眠胶囊；重复经颅磁刺激；多导睡眠监测

帕金森病是一种常见的神经变性疾病，临床上常表现为运动迟缓、静止性震颤等运动症状，同时还表现有焦虑抑郁、睡眠障碍等非运动症状[1]，对生活质量造成严重影响。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近些年发展的一种无痛、无创的神经电生理技术，通过刺激大脑皮层引起皮层局部神经元的兴奋性改变达到对疾病的治疗，目前多应用于广泛性焦虑、抑郁症、失眠、及精神分裂症等疾病治疗[2-4]。百乐眠胶囊是治疗失眠的中成药，具有滋阴清热、养心安神的作用，在临床上治疗失眠疗效较好，无依赖性，安全性高[5-6]。近年，帕金森病非运动症状愈来愈引起临床医生重视，尤其伴随的失眠，严重影响病人生活质量，且个体治疗差异较大。对于百乐眠胶囊联合rTMS治疗帕金森病失眠病人的报道少见。在此，探讨百乐眠胶囊联合rTMS治疗帕金森病失眠病人临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年7月—2015年10月在第四军医大学唐都医院神经内科住院的确诊为帕金森病失眠的病人62例，其中男37例，女25例，年龄47岁～76岁(61.7岁±5.1岁)，均为右利手。采用完全随机对照原则范围治疗组、对照组，每组31例。两组病人在性别构成、年龄、病程和服药时间等方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①具有帕金森病典型症状和体征；② 符合帕金森病协会制定的帕金森病诊断标准；③失眠诊断符合帕金森病协会制定的标准；④ Hoehn-Yahn评分Ⅰ级～Ⅲ级；⑤ 匹兹堡睡眠质量指数(PSQI) ≥14分；⑥ 小学以上文化，能够独立完成问卷调查；⑦ 无交流和沟通障碍，能够与医务人员进行有效的交流和沟通；⑧ 病人家属均明确本研究的临床意义，愿意接受医务人员的安排和指导，并且签署书面知情同意书。

1.3 排除标准 ①继发性帕金森综合征；②合并严重持续性静止性震颤；③安装有心脏起搏器等重复经颅磁刺激治疗禁忌证；④ 既往有癫痫病史或者脑部手术史；⑤ 头颅CT或MRI显示纹状体钙化、脑积水、纹状体腔隙性梗死和脑白质异常；⑥重性抑郁症、精神分裂症、其他精神病性障碍或药物依赖者；⑦有心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者；⑧病人不愿意参加本研究。

1.4 治疗方法 两组均给予重复经颅磁刺激治疗：采用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产CCY-Ⅱ型经颅磁刺激器，线圈为双线圈B9076，双线圈表面产生1.5T的磁场。治疗部位：选取右侧前额叶背外侧区域。刺激强度1 Hz，运动阈值80%，刺激时间8 s，间隔时间4 s，连续刺激100次，单次治疗时间20 min，1次/天，连续20 d。在此基础上，治疗组给予百乐眠胶囊(扬子江药业集团有限公司生产)，每次4片，餐后口服，每天3次；对照组给予安慰剂。两组病人在治疗期间均不应用其他镇静、安眠、营养神经等药物。

1.5 疗效评定标准 记录并分析治疗前后的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、多导睡眠监测(PSG)的相关指标(睡眠潜伏期、觉醒次数及觉醒时间)、统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分变化。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较 治疗前两组病人PSQI评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人PSQI评分较治疗前均下降(P<0.05或P<0.01)；治疗组病人PSQI评分较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表1。

组别n治疗前 治疗后 第7天第14天治疗组3116.8±2.313.3±2.51)3)8.2±2.62)4)对照组3116.2±2.114.4±2.21)12.1±2.41) 与同组治疗前比较,1)P<0.05,2)P<0.01;与对照组同时间比较,3)P<0.05,4)P<0.01。

2.2 两组治疗前后多导睡眠监测相关指标比较 治疗前两组病人PSG相关指标睡眠潜伏期、觉醒次数及觉醒时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人PSG相关指标睡眠潜伏期、觉醒次数及觉醒时间较治疗前均下降(P<0.05)；治疗组病人各项指标较对照组下降明显，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

组别 时间n睡眠潜伏期(min)觉醒次数(次)觉醒时间min治疗组治疗前3160.3±12.7 7.3±3.1 78.2±14.2 治疗后第7天3141.8±10.11)3)5.1±2.51)3)61.2±10.91)3)治疗后第14天3126.1±8.12)4)3.1±1.92)4)40.1±8.52)4)对照组治疗前3162.8±14.1 7.5±2.7 80.9±13.7 治疗后第7天3154.1±9.71) 5.7±2.41)67.5±11.41)治疗后第14天3145.1±10.21)4.2±2.21)52.3±10.71) 与同组治疗前比较,1)P<0.05,2)P<0.01;与对照组同时间比较,3)P<0.05,4)P<0.01。

2.3 两组治疗前后UPDRS评分比较 两组病人治疗前后UPDRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

分

3 讨 论

帕金森病是一种常见的中枢神经系统变性疾病，常见的临床表现有运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态姿势异常等运动症状，同时，也存在认知障碍、自主神经功能紊乱等非运动症状，对病人自身的生存能力造成明显影响[7-8]。众多研究显示，其发病机制可能与大脑基底节区及黑质神经元功能退化，无法产生机体所需的足够多巴胺，且存在胆碱功能异常，导致相应的临床症状的病理过程[9-10]。近年来，帕金森病非运动症状引起临床医生重视。相关报道74%～98%的帕金森病病人存在睡眠障碍，其中以失眠常见，严重影响病人的生活质量[11]。对于该疾病相关研究越来越受到重视，其发生机制可能与脑干睡眠调节中枢的神经变性、皮质-丘脑环路功能失调，尤其位于脑桥被盖腹侧和黑质致密区与影响睡眠觉醒调节的多巴胺能神经元、去甲肾上腺能神经元、胆碱能神经元及丘脑特定核团众多的突触联系异常有关[12]。且帕金森病失眠病人给予镇静安眠药，可能会出现不同程度锥体外系反应，导致帕金森病运动症状加重，但对于其有效的治疗临床报道差异较大。

本研究结果显示，治疗组病人治疗后PSQI评分降低，尤其在治疗第14天明显降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)；同期进行多导睡眠监测，相关检测指标睡眠潜伏期、觉醒次数及觉醒时间均缩短，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，尤其在治疗第14天，多导睡眠各项指标明显改善，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，证实治疗组病人睡眠明显改善，且同期进行统一帕金森病量表评测，两组同期比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示百乐眠对帕金森失眠病人的运动症状，或锥体外系未产生不良影响。众多研究指出，rTMS用于治疗帕金森病的机制可能与改变病人大脑皮层的兴奋性有关，通过刺激相应部位的大脑皮层，使静息期皮层兴奋性改变，给予1 Hz的低频刺激可抑制皮质兴奋性，改变区域皮层神经元的功能活动，影响皮质-皮质或皮质-皮质下多突触间连接兴奋性的传播，从而对基底节、丘脑等皮质下神经核团的功能产生调节作用[13-14]。进一步研究证实，低频rTMS治疗帕金森病可通过促进抑制性神经递质γ-氨基丁酸释放，降低神经元兴奋性，抑制脑干上行网状激动系统功能，改善病人睡眠状态[15]。所以，丘脑与脑干上行网状激动系统均参与睡眠觉醒的调节，已有的研究证实rTMS可改变上述区域的神经功能代谢，对帕金森失眠病人起到积极的治疗作用，与本研究结果相符合，给予进一步有益的支持。

百乐眠胶囊由百合、刺五加、首乌藤、合欢花、珍珠母、酸枣仁、茯苓、远志、党参、生地黄、麦冬、五味子等多味中药组成，适用于入睡困难、多梦易醒、醒后不眠、头晕乏力、烦躁易怒等。其中，刺五加有效成分为异嗪皮素、丁香苷、金丝桃苷，调节中枢神经的兴奋与抑制过程，改善睡眠机能[16]；酸枣仁有效成分为黄酮碳苷、酸枣仁皂苷、枣仁总黄酮，茯苓有效成分为茯苓多糖，两者均有镇静、催眠、抗焦虑作用[17-18]；远志主要作用是镇静。上述几味药物均对于睡眠有良好调节及治疗作用，尤其改善病人的失眠症状，安全性高，不良反应少。本研究结果显示，治疗组治疗后匹兹堡睡眠质量指数和多导睡眠监测相关指标明显优于对照组，尤其第14天疗效明显，差异有统计学意义(P<0.01)，提示百乐眠治疗失眠的有效性。有文献报道，百乐眠对急性失眠并焦虑症的病人有良好治疗效果[19]。相关动物实验发现，百乐眠胶囊通过增加小鼠脑内5-HT及GABA含量，可缩短入睡潜伏期，以增加总睡眠时间，达到改善睡眠质量[20]。有研究发现，rTMS也可促进大脑中与睡眠-觉醒周期有关的抑制性神经递质γ-氨基丁酸和5-羟色胺分泌，减弱神经元活性，减慢神经传导速度，抑制脑干网状结构的非特异性投射系统间的突触联系，增加非快速眼球运动睡眠[21]。

综上所述，百乐眠联合重复经颅磁刺激可明显改善帕金森病失眠病人症状，显示二者联合应用治疗帕金森病失眠病人临床疗效的可靠性及有效性。但由于条件限制，本研究尚存在一些不足之处，尤其百乐眠在停药后是否存在失眠症状反弹，是否应定期给予规律药物治疗等问题尚缺乏研究，仍需深入研究。

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Clinical Observation on Bailemian Capsule and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Treatment of Parkinson’s Disease Patients with Insomnia

Hu Xiaohui，Yang Weiyi，Chen Guoyan，Lei Gesheng，Su Changjun

The Fourth Military Medical University Tangdu Hospital，Xi’an 710038，Shaanxi，China

Su Changjun

Objective To investigate the effect of Bailemian capsule (BLMC) and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in treatment of Parkinson’s disease patients with insomnia.Methods Sixty-two Parkinson’s disease patients with insomnia were collected and randomly divided into two groups：control group (n=31) treated with placebo plus rTMS，and treatment group (n=31) treated with BLMC plus rTMS for 14 days.Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) and polysomnography (PSG) related indicators，Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) were observed before and after treatment.Results After treatment，PSQI decreased in treatment group，and sleep latency，and awakening time of multi-channel PSG were shortened，the number of awakenings decreased(P<0.05 or P<0.01).There was no significant difference in UPDRS scores the between two groups(P>0.05).Conclusion BLMC and rTMS can improve the sleep quality of insomnia patients with Parkinson’s disease，effectively shorten the sleep latency time，reduce the number of awakening and awakening time.

Parkinson’s disease；insomnia；Bailemian capsule；repetitive transcranial magnetic stimulation；polysomnography

陕西省步长杯神经病学科研基金面上项目资助(No.201207)

第四军医大学唐都医院(西安 710038)

宿长军，E-mail：changjunsu@163.com

信息：胡晓辉，杨伟毅，陈国艳，等.百乐眠胶囊联合重复经颅磁刺激治疗帕金森病失眠的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(19)：2385-2388.

R742.5 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.005

1672-1349(2017)19-2385-04

2016-11-20)

(本文编辑 郭怀印)