新型隐球菌性脑膜炎三种治疗方案的临床疗效研究

宋晓玲

（广西南宁市第四人民医院综合传染病科内科儿科，广西 南宁 530023）

新型隐球菌性脑膜炎三种治疗方案的临床疗效研究

宋晓玲

（广西南宁市第四人民医院综合传染病科内科儿科，广西 南宁 530023）

目的 探讨常用的抗真菌药两性霉素B（AMB）、5-氟胞嘧啶（5-FC）和三唑类抗真菌药（FCZ）治疗新型隐球菌性脑膜炎（CM）的临床疗效。方法 将197例新型隐球菌性脑膜炎（CM）患者随机分成三组，分别是：（62例）给予AMB[0.7-I mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d），同时配合鞘内注药AMBl mg/次，2次/周）；Ⅱ组（69例）给予AMB[0.7-1mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d）；Ⅲ（66例）给予5-FC（500mg/d）+FCZ（400mg/d）。分别在治疗前及治疗后3个月复查并记录，并根据抗真菌治疗临床综合疗效的判定标准评价临床疗效。结果 I组与II组对比，差异无统计学意义（P＞0.05），I组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），II组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），但I组鞘内注药引起的不良反应明显高于II组。结论 给予AMB+5-FC治疗新型隐球菌性脑膜炎可以获得较好的效果。

新型隐球菌感染；脑膜炎；疗效

新型隐球菌是全球泛发的侵袭性真菌，可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统。然而，新型隐球菌性脑膜炎的治疗一直是临床诊疗中的难点。这主要与其独特的荚膜结构有关，最新研究揭示新型隐球菌通过多聚糖分子使自身的荚膜膨大，逃避人体免疫系统，从而使新型隐球菌性脑膜炎成为难治性疾病，文献报道其中归因病死率达19.6%，全因病死率达28.7%[1-2]。经药物及时系统的治疗，有效率为70～75%，但20～25%的初愈者可有复发[3]。如何提高治疗的有效率及减少复发率是我们临床医师所面临的巨大挑战。本文通过对三种治疗方案疗效的对比研究，旨在提高治愈率，缩短疗程，减少治疗费用，降低复发率，为广大医务工作者提供确实的诊疗依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2004年1月～2015年1月收治的其抗HIV阴性、住院期间或外院脑脊液墨汁染色找到新型隐球菌和（或）脑脊液培养新型隐球菌阳性，并确诊为CM患者197例。将这197例随机分成三组。197例患者中，其中男132例，女65例，年龄14～69岁，平均45.3岁；发病年龄构成35～55岁，占发病总数的75%（147/197）。患者发病至入院15天～1年，平均40天。

1.2 治疗方法

三组患者均予联合抗真菌治疗，药物选择两性霉素B（AMB）、5一氟胞嘧啶（5一FC）、氟康唑（FCZ）。3组患者分别接受如下联合抗真菌治疗：Ⅰ组（62例）给予AMB[0.7-I mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d），同时配合鞘内注药AMBl mg/次，2次/周）；Ⅱ组（69例）给予AMB[0.7-1mg/（kg·d）]+5-FC（500mg/d）；Ⅲ（66例）给予5-FC（500mg/d）+FCZ（400mg/d）。所有患者分别予上述三种治疗3个月后继续每天口服200～400mg氟康唑并维持治疗3～6个月。诱导治疗至少8周，好转（完全应答或部分应答）后维持氟康唑200mg/d，6～12月。每月定期回院复查颅内压力及脑脊液情况。

对颅内压升高者使用甘露醇及甘油果糖、人血白蛋白、呋塞米等脱水降颅压治疗。脑室扩张明显，常规抗真菌及脱水降颅压治疗无效，有脑疝先兆者予行脑室引流术治疗。20例伴有恶性高颅压的新型隐球菌性脑膜炎患者随机分为腰大池引流组及侧脑室引流组，观察头颅CT、颅内压力及临床症状改善情况。 其中14例病人行腰大池外引流术，6例行侧脑室外引流术，同时予常规联合抗隐球菌治疗。

1.3 疗效评估

抗真菌治疗临床综合疗效的判定标准参照文献：①完全应答：脑膜炎症状、体征消失，脑脊液常规、生化检查正常，病原菌培养转阴；②部分应答：脑膜炎症状、体征好转，脑脊液常规、生化检查改善，病原菌培养阴性；③无应答：脑膜炎症状、体征加重，或脑脊液常规、生化检查改善不明显，或病原菌培养持续阳性；④死亡：与隐脑相关或非相关的死亡[4]。总有效率=『（完全应答+部分应答）/全部病例数]×100%。

使用AMB鞘内注药的不良反应：头痛加剧，一过性截瘫，下肢疼痛、无力，甚至脑疝至病情加重甚至死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以百分数（%）表示，采用x2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者的临床综合疗效

三组患者经治疗后其总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明三种治疗方法在效果上存在差别，见表1。I组与II组对比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明对隐脑患者联合采用鞘内注射并不能明显增加疗效；I组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），说明隐脑病人选择AMB+5-FC同时配合鞘内注药AMBl 的疗效优于5-FC+FCZ；II组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），说明隐脑病人选择AMB+5-FC疗效优于选择5-FC+FCZ。但I组鞘内注药引起的不良反应明显高于II组。随访104例患者，预后良好。复发2例。

表1 三组患者接受不同的治疗后的临床效果评价

2.2 引流术患者的临床综合疗效

引流术患者20例中，出现颅内继发感染2例，经抗生素治疗后感染均可控制，2例患者脑脊液蛋白降至800mg/L以下后均予行腹腔内引流术，其余18均留置引流管2～12周不等。有剧烈头痛、呕吐、意识障碍的患者经外引流术后症状均即刻减轻。经联合治疗有效率100%。6例随访（1～2年）预后良好，未见复发。

3 讨 论

新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌引起的，在进行临床诊断中极易被误诊为结核性脑膜炎及病毒性脑膜炎，在本次实验中，有误诊史35例（17.8%），确诊前有27例误诊为结核性脑膜炎，8例误诊为病毒性脑膜炎。通过对本次实验组患者的病史进行总结，发现：（1）患者为务农者150例（76%）；患者在病前有养鸽、养鸟或养鸡史，或邻居养鸽32例（16.2%）；患者家中种植桉树或居住地附近有大片桉树林89例（45.1%）。（2）均为非HIV患者，入院时正在使用或近期使用过糖皮质激素和（或）免疫抑制患者10例；糖尿病患者15例；病毒性肝炎患者22例，肝硬化患者7例。（3）临床表现主要为反复发作并逐渐加重的头痛、呕吐、发热、视力模糊、颅内压增高、意识障碍、脑疝等。其中以头痛、发热、呕吐为多见，有头痛者197例（100%）；出现昏迷者21例（10.7%）；有头晕者190例（96%）；反复晕厥25例（12.7%）。伴听力下降15例，出现失明5例，经完成系统治疗后听力及视力均无恢复。（4）查体脑膜刺激征阳性95%。眼底检查多见视乳头水肿。查体脑膜刺激征阳性为177例（89.85%），其中有60例患者行眼底检查，可见视乳头水肿53例（88.33%）。（5）实验室检查：确诊时初次脑脊液检查：①常规：98%患者颅内压力均增高，4例患者颅内压力处正常范围（非梗阻患者），大于或等于330mmH2O（1mmH2O=0.098kPa）者46.7%（92/197），200～330mmH2O51.3%（101/197）；脑脊液外观多为无色透明，部分色偏黄；细胞计数平均292×10^6/L，86%以单核细胞为主。②生化：初诊时所有确诊患者脑脊液蛋白含量均升高，平均值1117.5mg/L（143～10843.2mg/L），糖含量平均1.76mmol/L（0.04～3.94mmol/L），氯含量平均115.71mmol/L（94.1～132mmol/L）。首次墨汁染色涂片找隐球菌阳性率81%（159/197），经多次反复查找涂片阳性率100%；脑脊液培养隐球菌阳性率89%。患者行乳胶凝集试验25例，其中中19例均≧1:1280（76%）。78例（39.6%）外周血白细胞升高，其中（10～15）×10^9/L（90%）；（15～20）×10^9/L（5%），大于20×10～9/L（2.5%）。中性粒细胞比例升高54%。单核细胞计数升高26%。入院时低血钾30%，最低2.12mmol/L。患者行T淋巴细胞检查仅有89例提示CD4361个/微升115例（45.1%）。其余均提示正常。（6）影像学检查：197例患者入院均行头颅CT或MRI检查，发现脑积水15例，脑室、脑池系统轻度扩大9例，脑实质肿胀15例，小脑半球、颞叶异常信号灶11例，脑室明显扩张5例，副鼻窦炎14例；脑白质病变脱髓鞘15例。肺部CT检查发现胸膜下结节25例，经系统治疗后3例患者影像学无改变。肺炎性改变103例，经系统治疗1个月后病灶逐渐吸收。其余患者影像学检查均未见明显异常。

目前该病多数采用药物进行治疗，其理论依据为：治疗新型隐球菌性脑膜炎的药物必须能不同程度地透过血脑屏障，目前常用的抗真菌药有两性霉素B、5－氟胞嘧啶和氟康唑。两性霉素B虽仍有相当好的疗效，但其透过脑脊液的能力差，对于中枢神经系统的真菌感染，往往需要长疗程、大剂量，加重肾脏毒性，因其肾脏毒性，常不得不降低剂量导致疗效下降，甚至失败；5-氟胞嘧啶为人工合成的抗真菌药物，对隐球菌有抑菌作用，高浓度时也能杀菌，其在渗透膜的帮助下进入真菌细胞，其作用机制主要是抑制嘧啶的代谢和核糖核酸以及蛋白质的合成，但该药易引起耐药，故常为联合应用；氟康唑有抑菌作用，在脑脊液中能达到高浓度，但有报导认为由于本药抑制固醇合成，使两性霉素B和新型隐球菌的结合减少，会影响两性霉素B的疗效；近年来已有不同脂质体剂型的两性霉素B在临床使用，这些制剂均能加强疗效，减轻毒性，尤其是明显减少肾脏毒性，但因费用高限制了它的应用

氟康唑是低毒性三唑类抗真菌药，于1990年在美国上市，呈水溶性，具有良好的口福生物利用度，较少的药物相互作用及轻微的不良反应。血脑屏障透过率高（可达血清水平的70%以上）。该药通过对细胞色素P450酶系的选择性作用，有效地抑制麦角甾醇的合成。敏感真菌细胞膜中由于麦角甾醇缺乏及14a-甲基甾醇堆积，许多与膜相关的细胞功能发生改变，从而导致细胞死亡。

两性霉素B通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，使细胞通透性增加，胞内成分外漏，导致真菌死亡。本品的血浆蛋白结合率大于90%，脑脊液中的浓度仅为血浆浓度的2.5%～11%。且本品可引起诸多不良反应。

抗真菌药物之间的相互作用可表现为协同作用、拮抗作用、相加作用和无关作用。其中多烯类与唑类抗真菌药物之间的相互作用是人们关注的重点，对两者直接相互作用的认识一直存在争议[5]。争论主要源于两类药物均作用于真菌的同一部位，即多烯类药物通过与真菌细胞膜中固醇的结合发挥作用。唑类则通过抑制细胞膜中固醇的合成进而抑制细胞膜的合成来发挥作用。有研究者认为，真菌暴露于唑类药物后，细胞膜中麦角固醇就会耗竭，两性霉素B的作用部位小时将导致两性霉素B失去抗菌活性，两者之间表现为拮抗作用；另一部分研究者则认为，两性霉素B与细胞膜结合导致唑类药物更易进入真菌细胞浆而使其抑制麦角固醇的作用增加。主张多烯类可与唑类药物连用者认为，不同唑类药物发挥作用的分子机制存在一定差异。两性霉素B的作用机制包括与固醇之间的生化作用、诱导阳离子渗透及与膜磷脂特别是饱和脂肪酸之间相互作用等，使用唑类药物治疗后并未完全耗竭细胞膜的固醇，两性霉素B可与细胞膜中残存的麦角固醇相结合而发挥其抑制真菌生长的作用。

在本次研究中，新型隐球菌性脑膜炎采用三种不同的治疗方案，经临床结果分析：I组与II组对比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明对隐脑患者联合采用鞘内注射并不能明显增加疗效；I组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），说明隐脑病人选择AMB+5-FC同时配合鞘内注药AMBl 的疗效优于5-FC+FCZ；II组与III组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），说明隐脑患者选择AMB+5-FC疗效优于选择5-FC+FCZ，但I组鞘内注药引起的不良反应明显高于II组。故而给予AMB+5-FC治疗新型隐球菌性脑膜炎有较好的临床效果，且安全性较高。

[1] 赵 杰,刘景平,张治平,等.分流手术治疗新型隐球菌性脑膜炎的体会与文献回顾[J].中南大学学报(医学版),2016,41(5):541-547.

[2] 常艳宇,胡学强,CHANGYan-yu,等.新型隐球菌性脑膜炎和(或)脑炎102例诊断与治疗经验[J].中国现代神经疾病杂志,2014,14(8):687-692.

[3] 张 英,朱建芸,林国莉,等.抗真菌药物联合脑室-腹腔分流术治疗新型隐球菌性脑膜炎[J].中山大学学报(医学科学版),2016,37(4):575-578.

[4] 黄丽静.鞘内注射两性霉素B治疗新型隐球菌性脑膜炎的临床疗效观察[J].医学理论与实践,2016,29(5):608-609.

[5] 任思颖,瞿洪平.三唑类抗真菌药物与常用药物的相互作用[J].中国感染与化疗杂志,2012,12(2):147-150.

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ISSN.2095-8242.2017.050.9745.03

本文编辑：赵小龙