二代酪氨酸激酶抑制剂一线二线治疗慢性髓细胞白血病的临床研究

陈 亨， 蒋元强， 沈云峰， 陆米则， 王菱菱， 庄 芸， 杨国华

(江苏省无锡市人民医院血液科， 江苏 无锡 214000)

二代酪氨酸激酶抑制剂一线二线治疗慢性髓细胞白血病的临床研究

陈 亨， 蒋元强， 沈云峰， 陆米则， 王菱菱， 庄 芸， 杨国华

(江苏省无锡市人民医院血液科， 江苏 无锡214000)

目的探讨二代络氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效。方法选择2013年1月至2016年12月收治的64例CML患者为研究对象，均接受二代络氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，其中尼洛替尼用药41例，达沙替尼用药23例；二代TKI中一线用药13例，二线用药51例，随访6～54个月，中位随访18个月；观察整体完全血液学缓解(CHR)率、CCyR率、主要细胞遗传学缓解(MCyR)率、MMR率及随访总生存率(OS)、无事件生存率(EFS)；同时比较一线、二线治疗反应及药物不良反应情况。结果随访截止时继续二代TKI治疗43例，死亡14例，停药2例，失访2例，更改用药方案3例；整体治疗反应：CHR率98.44%，MCyR率64.06%，CCyR率59.37%，MMR率43.75%；整体生存情况：患者OS、EFS均随病程延长而下降。一线治疗CCyR率、MCyR率、MMR率均明显高于二线治疗(P<0.05)；尼洛替尼、达沙替尼用药不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)。结论尼洛替尼、达沙替尼二代TKI治疗慢性髓细胞白血病疗效明确，预后良好，安全性较好；二代TKI一线治疗CML相比二线治疗效果更显著。

慢性髓细胞白血病； 二代络氨酸激酶抑制剂； 临床疗效

慢性髓细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)典型特征为费城染色体(第9号、22号染色体易位)相关细胞遗传学变化，或BCR-ABL融合基因相关分子生物学变化[1,2]。目前临床治疗CML以延长患者生存期，改善其生存质量为根本目标，为此需采取有效措施达到细胞遗传学或分子生物学反应[3]。既往治疗CML以甲硫酸伊马替尼(imatinib，IM)为一线药物，多数患者用药后取得较好的疗效[4]，但仍有部分慢性期患者对该药物不耐受或产生耐药性，而进展期CML患者IM耐药性更明显[5]。在这种情况下二代络氨酸激酶抑制剂(second-generation TKI)被研发出且临床应用较多，但关于其一线、二线用药疗效仍存在一定的争议。基于此，本研究主要比较分析二代络氨酸激酶抑制剂一线、二线治疗CML的临床疗效，以为临床CML用药选择提供依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择：纳入标准：①符合CML相关诊断标准，且经细胞遗传学、分子学检查证实；②年龄18岁及以上；③肝肾功能基本正常；④患者知情并同意治疗；⑤临床及随访资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②严重感染、心脑血管疾病；③其他出血性疾病；④妊娠期或哺乳期妇女。剔除中途退出研究者、相关资料不全者。

1.2临床资料：抽取2013年1月至2016年12月收治的CML患者64例，男41例，女23例；年龄18～76岁，平均(42.5±4.0)岁；其中慢性期CML 40例，加速期CML 17例，急变期CML 7例。根据患者病情选择合适的药物治疗，以患者知情自愿为原则，均接受二代TKI治疗：尼洛替尼治疗41例，其中一线用药8例，二线用药33例(既往IM治疗32例，耐药30例，不耐受1例，另2例接受其他治疗)；达沙替尼治疗23例，其中一线用药5例，二线用药18例(既往IM治疗后耐药14例，另4例接受其他治疗)。

1.3治疗方法：本组64例患者均接受二代TKI治疗，其中尼洛替尼(Novartis Pharma Schweiz AG生产，批准文号H20120176)治疗患者用药剂量均为400mg/次，2次/d，饭前1h或饭后2h口服，用药频率之间间隔12h，同时可依据患者用药效果、不良反应将尼洛替尼用药剂量调整至600mg/d，2次/d。达沙替尼(Bristol-Myers Squibb Company生产，批准文号H20110425)治疗患者用药剂量根据不同时期灵活调整，慢性期CML 达沙替尼起始剂量100mg/次，1次/d，根据疗效、不良反应增加剂量到140mg/d或减少至80mg/d口服，1次/d；进展期CML 达沙替尼起始剂量为70mg/次，2次/d，依据效果、不良反应增加剂量到100mg/d或减少到50mg/d，2次/d。用药期间定期行血液学(起初间隔1～2周监测1次，随后调整为间隔3个月监测1次)、细胞遗传学[不同治疗时间点完全细胞遗传学解解(CCyR)，后间隔12～18个月监测1次]、分子生物学反应[间隔3个月监测1次到主要分子学缓解(MMR)，随后调整为3～6个月监测1次，若没达到最佳效果则需增加监测次数]等监测[6]。随访时间截止到2017年6月30日，随访6～54个月，平均18个月。

1.4观察指标：①用药情况，包括用药时间、用药剂量调整等；②治疗反应，主要包括完全血液学缓解(CHR)率、CCyR率、主要细胞遗传学解解(MCyR)率及MMR率；③观察记录用药不良反应情况，主要包括水肿、乏力、皮疹等药物相关非血液学不良反应以及中性粒细胞减少、血小板减少等血液学不良反应；④随访记录患者1年、3年、5年总生存率(OS，即开始二代TKI治疗到死亡或末次随访时间生存率)、无事件生存率[EFS，即开始二代TKI治疗到事件(疾病进展、因病情改变致使当前治疗变化，或死亡)发生或末次随访时间生存率]。

1.5统计学方法：应用SPSS19.0统计软件分析数据，计数资料以%表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1用药情况：64例患者二代TKI治疗时间3～62个月，多数患者中位治疗时间12个月以上。随访截止时继续二代TKI治疗43例，死亡14例，停药(患者相关数据不剔除在外)、失访(整体疗效评价时相关数据纳入，一线、二线效果比较时剔除在外)各2例，其他3例患者因T315I突变调整为普纳替尼治疗。

2.2整体疗效：64例患者中CHR者63例，CHR率98.44%(63/64)，其中慢性期CHR 40例，CHR率100.00%(40/40)，进展期(加速期+急变期)CHR 23例，CHR率95.83%(23/24)；MCyR者41例，MCyR率64.06%(41/64)，其中慢性期MCyR 33例，MCyR率82.50%(33/40)，进展期MCyR 8例，MCyR率33.33%(8/24)；CCyR者38例，CCyR率59.37%(38/64)，其中慢性期CCyR 32例，CCyR率80.00%(32/40)，进展期CCyR6例，CCyR率25.00%(6/24)；MMR者28例，MMR率43.75%(28/64)，其中慢性期MMR 24例，MMR率60.00%(24/40)，进展期MMR 4例，MMR率14.28%(4/24)。64例患者二代TKI治疗后OS率、EFS率具体情况见表1。

表1 64例患者治疗后OS率EFS率情况(%)

表2 二代TKI一线二线治疗效果比较n(%)

注：与二线治疗比较，*P<0.05

表3 二代TKI治疗药物相关不良反应情况

2.3二代TKI一线、二线治疗效果：二代TKI一线治疗CCyR率、MCyR率、MMR率均明显高于二线治疗，差异有统计学意义(P<0.05)；一线、二线治疗后CHR率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4不良反应情况：尼洛替尼治疗非血液学不良反应最多为AST升高，发生率17.07%，其次是乏力，发生率14.63%；达沙替尼治疗非血液学不良反应最多为乏力，发生率26.09%，其次是水肿，发生率17.39%，尼洛替尼、达沙替尼治疗非血液学不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。尼洛替尼与达沙替尼3～4级血液学不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

3 讨 论

尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI药物主要针对一代TKI伊马替尼产生耐药性或患者不耐受而出现，近年来二代TKI药物除了用于伊马替尼治疗失败后二线用药外，还先后被批准为初发慢性髓细胞白血病慢性期患者一线治疗用药[7]。尼洛替尼正式应用于CML一线治疗起始2010年6月，一线干预推荐剂量为300mg/d，1次/d，二线用药剂量400mg/次，2次/d；达沙替尼为双重二代TKI，对白血病病毒致癌基因同源体1、类固醇受体共激活子家族激酶有一定的抑制作用[8]。临床发现尼洛替尼、达沙替尼对BCR-ABL的亲和力、特异度均明显高于IM，体外试验发现二代TKI(尼洛替尼、达沙替尼)对BCR-ABL蛋白的抑制作用少则数十倍，多则数千倍，但考虑到体内血药峰浓度，尼洛替尼对BCR-ABL抑制作用更明显。本研究64例CML患者经尼洛替尼、达沙替尼治疗后完全血液学缓解率高达98.44%，完全细胞遗传学缓解率为64.06%，可见二代TKI治疗CML疗效较好，能有效达到细胞遗传学反应。同时患者OS、EFS随时间延长呈现逐年下降趋势，与吕素娟等[9]研究结果基本一致。表明二代TKI治疗CML预后较好。

除了从整体上判断二代TKI治疗CML疗效外，笔者还对二代CML一线、二线治疗CML疗效进行比较分析。近年来虽然国外相关指南推荐二代TKI可作为CML治疗一线、二线用药，但在我国二代TKI主要用于CML二线治疗，而关于CML一线治疗相关研究较少，临床应用较少。本组64例患者中二代TKI一线治疗13例，仅占20.31%，其中尼洛替尼一线用药8例，达沙替尼一线用药5例。二代TKI二线治疗患者中以IM产生耐药性或不耐受为主。本研究结果显示二代TKI一线治疗后CCyR率、MCyR率、MMR率均明显比二线治疗高，表明二代TKI一线治疗CML相比二线治疗疗效更好，这可为日后我国CML患者使用二代TKI为一线用药提供重要依据。分析其原因，可能与尼洛替尼先比达沙替尼实际体内抑制BCR-ABL作用更明显有关[10]。不良反应方面，二代TKI药物不良反应以乏力、水肿、AST升高等为主，尼洛替尼、达沙替尼两者非血液学不良反应虽存在一定的偏重，但整体上无显著差异；同时二代TKI用药后常见血液学不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少等，其发生率相比相关报道少，这可能与本研究慢性期CML患者较多有关，多数患者经用药剂量减少或暂停用药后短时间内可恢复。相关研究认为不同时期CML患者二代TKI治疗效果不一，且不同时期患者二代TKI一线、二线治疗效果也存在一定的差异，本研究尚未对患者病情具体分期，为本研究不足。

综上所述，二代TKI治疗CML疗效及预后均较好，安全性高，相比二代TKI二线治疗，一线治疗CML更有优势。

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ClinicalStudyonSecond-generationTyrosineKinaseInhibitorsintheFirst-lineandSecond-lineTreatmentofChronicMyeloidLeukemia

CHENHeng,JIANGYuanqiang,SHENYunfeng,etal

(ThePeople'sHospitalofWuxi,JiangsuWuxi214000,China)

Objective:To investigate the clinical effect of second-generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML).MethodsA total of 64 patients with CML treated between January 2013 and December 2016 were selected as study subjects and treated with second-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI). Among them, there were 41 cases treated with Nilotinib and 23 cases with Dasatinib. In patients treated by TKI, there were 13 cases receiving first-line medication and 51 cases receiving second-line medication. All were followed up for 6 ～ 54 months, median 18 months. The overall complete hematologic remission (CHR) rate, CCyR rate, rate of major cytogenetic response (MCyR), MMR rate, follow-up overall survival rate (OS) and event free survival rate (EFS) were observed; Meanwhile, the responses of first-line and second-line treatment and adverse drug reactions were compared.ResultsAt the end of follow-up, 43 cases continued second-generation TKI treatment, 14 cases died, 2 cases stopped medication, 2 cases were lost to follow up and 3 cases changed the medication regimen; In terms of overall responses to treatment, the rates of CHR, MCyR, CCyR and MMR were 98.44%, 64.00%, 59.37% and 43.75% respectively; In terms of overall survival status, OS and EFS decreased with duration of the disease. The rates of CCyR, MCyR and MMR of first-line treatment were significantly higher than the second-line treatment (P < 0.05); There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions between Nilotinib and Dasatinib (P > 0.05).ConclusionThe effect of Nilotinib and Dasatinib second-generation TKI in the treatment of CML is clear. The prognosis is good and safety is better; The effect of second generation TKI first-line treatment is better than second-line treatment in treating CML.

Chronic myeloid leukemia; Second-generation tyrosine kinase inhibitors; Clinical effect

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.10.003

1006-6233(2017)10-1591-04

沈云峰

江苏省卫生厅资助基金项目，(编号：20130105)