1例直肠大细胞神经内分泌癌肺转移的临床治疗

沈秋萍 来雷

1例直肠大细胞神经内分泌癌肺转移的临床治疗

沈秋萍 来雷

目的 报道1例直肠大细胞神经内分泌癌的临床治疗过程。方法 总结1例直肠大细胞神经内分泌癌肺转移患者的临床资料及诊疗过程，并复习国内外相关文献。结果 该患者经手术、化疗、放疗、射频消融等多种治疗手段，病情短期控制后进展，经治疗后再次控制进展，现已病死，总生存期48个月。结论 直肠神经内分泌癌应早期诊治，合并转移后治疗效果相对较差。

直肠神经内分泌癌 肺转移 临床治疗

神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，它可以发生在任何部位，最常见的部位是胃、肠、胰腺等，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3。其中直肠是其好发部位之一，近年来其发病率呈上升趋势。此外，有研究表明包括中国人在内的亚裔人直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）发病率是非亚裔人的4.99倍[1]。笔者对本院收治的1例直肠大细胞神经内分泌癌肺转移患者的诊治过程作一总结，以期为临床诊治提供参考。

1 临床资料

1.1 病史 患者女性，73岁。2012年5月24日因便血3个月于嘉兴市第一医院行直肠肿瘤切除术，术中冷冻切片检查提示黏膜神经内分泌肿瘤（中级别），术后病理切片经复旦大学附属肿瘤医院会诊确诊为神经内分泌癌，G3，大细胞型，Ⅲ型；浸润至黏膜下层，未见肯定的脉管和神经侵犯。同年5月30日至复旦大学附属肿瘤医院行直肠癌Mile’s术，术后病理检查结果显示：直肠距齿状线1.3cm处肠壁内见慢性炎性细胞浸润及多核巨细胞反应，大体观呈息肉状，未见肿瘤残余，符合局部切除术后病理改变；距齿状线6.5cm处肠壁黏膜下层组织内见大量陈旧性血吸虫卵沉积，标本上切缘及环状切缘均未见肿瘤累及。（最高群）淋巴结（0/10）及（0/7）均未见癌转移，分期T1N0M0（Ia期）；术后恢复良好，因分期早，术后未行放、化疗。2015年7月出现活动后胸闷至本院就诊。患者既往有高血压病史10余年，最高血压180/85mmHg，续服替米沙坦片（40mg，1 次/d）控制血压，控制良好。患者长期白细胞偏低，服用升白细胞药物，白细胞总体仍偏低。

1.2 体格检查 体力状况评分（PS）1分，神清，精神可。皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；腹平软，中腹部见11cm竖行术后瘢痕，愈合良好，左侧腹部见人工肛门造口，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），肠鸣音存。双下肢无浮肿，四肢脊柱无畸形。

1.3 辅助检查 血常规：WBC 2.4×109/L，中性粒细胞1.5×109/L，RBC 2.46×1012/L，Hb112g/L，PLT 82.9×109/L；神经特异性烯醇化酶（NSE）38.8ng/ml（轻度升高）；糖类抗原199、甲胎蛋白、癌胚抗原、生化39项、血凝分析、尿常规、大便常规及隐血试验均未见明显异常。2015年7月27日检查胸部CT，见图1a、图2a：右上肺及左下肺各一占位，恶性肿瘤考虑，转移？纵隔多发淋巴结肿大；肝门部高密度灶，胆囊结石？2015年7月31日检查全腹增强CT：直肠恶性肿瘤术后，左下腹壁造瘘后改变，盆腔少量积液；胆囊多发结石；左肾多发囊肿。

图 1 胸部 CT 可见右上肺肿块（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

图 2 胸部 CT 可见左下肺肿块（a：2015-07-27；b：2015-09-25；c：2015-11-23）

1.4 治疗经过 2015年7月28日行CT引导下左肺肿块穿刺活检，病理结果显示肺大细胞神经内分泌癌。免疫组化：CgA（++），Napsin-A 弱（+），Syn（+++），TTF1（+++），NSE 弱（+），Ki-67（+）约 50%，CK5/6（-），p63（-）。因肺部肿块为周围型且多发出现，考虑原直肠大细胞神经内分泌癌转移所致。2015年9月5日经讨论给予减量依托泊苷+顺铂（EP）方案化疗（VP-16 0.1 D1-3，DDP30mg D1-3 Q3W）；9月25日胸部CT检查提示肺部肿瘤病灶较前明显缩小，见图1b、图2b。2015年9月26日、10月29日和11月19日减量EP方案化疗3周期；11月23日胸部CT平扫：右上肺及左下肺占位；对比9月25日CT检查结果，右上肺占位同前相仿，左下肺较前稍许缩小，纵隔内淋巴结肿大相仿；左下肺局限性纤维灶考虑，见图1c、图2c。病情评价为稳定。2015年11月30日至2016年1月14日在嘉兴市第一医院行右肺转移灶及纵隔淋巴引流区姑息性放疗DT60Gy/30f；3月5日检查腹部增强CT：对比2015年7月31日直肠恶性肿瘤术后、左下腹壁造瘘后改变，盆腔积液较前减少；3月7日检查胸部增强CT：对比2015年11月23日检查结果，左肺下叶转移性肿瘤较前增大，右肺上叶转移性肿瘤较前缩小，两肺上叶及右肺下叶新见多发片状高密度影，左下肺纤维灶考虑，见图3a-c。2016年3月11日在本院行左下肺肿块射频消融术，见图4a；3月14日复查胸部CT，见图4b；射频消融治疗成功，建议患者行化疗+靶向治疗巩固疗效，患者拒绝，出院后接受门诊随访治疗；4月25日复查胸部CT：对比2016年3月14日CT检查结果，左肺下叶占位较前相仿，周围实变影已吸收，见图4c。此后患者一直未到医院诊治，2016年7月12日因“头晕、头痛”再次到本院门诊就诊，检查胸部CT：肺部转移性肿瘤；对比2016年4月25日CT检查结果，左肺下叶占位较前缩小，右肺上叶占位较前增大，见图5a-b；检查头颅CT：两侧颞顶叶多发转移瘤考虑，见图5c。后患者至上级医院诊治，于2017年1月7日病死，总生存期为48个月。

图3 2016年3月7日胸部CT可见肿块（a：右上肺肿块；b：左上肺新增肿块；c：左下肺肿块）

2 讨论

早在1907年就有关于神经内分泌肿瘤的描述，当时Oberndorfer[2]将一些在肠道类似癌、结构单一且生物学上侵袭性不如癌的上皮肿瘤定义为“类癌”，1929年他更新观点，认为其是一种恶性肿瘤，并可发生转移。1980年WHO第一版将“类癌”用于指代除了胰腺和甲状腺神经内分泌瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤以外的大部分的神经内分泌肿瘤[3]。2000年WHO首次应用“神经内分泌瘤”和“神经内分泌癌”的术语[4]，但未完全抛弃“类癌”这一术语，直到2010年WHO首次正式应用“神经内分泌肿瘤”的概念[5]，并根据肿瘤的增殖活性分为主要4类：G1（类癌，核分裂象＜2个/10个高倍视野，Ki-67增殖指数≤2%）、G2（核分裂象2～20个/10个高倍视野，Ki-67增殖指数3%～20%）、G3（核分裂象＞20个/10个高倍视野，Ki-67增殖指数＞20%；包括小细胞癌和大细胞癌）和混合性腺神经内分泌癌（MANEC）。

图 4 胸部 CT 可见左下肺肿块（a：2016-3-11；b：2016-3-14；c：2016-4-25）

图5 2016年7月胸部及头颅CT复查结果（a：左下肺肿块；b：右上肺肿块；c：颅内转移瘤）

神经内分泌肿瘤的早期诊断率不高。郭林杰等[6]研究表明我国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的误诊率高达55.1%。一般从出现症状到确诊常常需要5～7年，因此神经内分泌肿瘤病死率一直较高。免疫组化检测用于神经内分泌肿瘤的鉴别诊断，有助于提高诊断率；其中Syn、CgA是神经内分泌肿瘤的必检指标，诊断有效率达90%以上；增殖活性的分级推荐采用核分裂象数、Ki-67指标。RNET属于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，按胚胎发生来源属于后肠神经内分泌肿瘤，大细胞神经内分泌癌的镜下特点：肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列；与小细胞癌相比，大细胞神经内分泌癌的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。一般必须要有2个神经内分泌标记物（CgA、Syn、CD56）阳性才能诊断为大细胞神经内分泌癌[7]。手术切除是RNET首选和最可靠的治疗方法。研究表明肿瘤直径＜1cm的患者很少发生转移，转移率＜3%；1～2cm的患者转移率为10%～15%；＞2cm的患者转移率为60%～80%[8]。目前尚无证据表明需要对根治切除术后患者进行其他辅助治疗，但对晚期或少数出现类癌综合征的患者可考虑在切除肿瘤后应用放射性核素标记的生长抑素类似物治疗、化疗及靶向治疗。消化系统神经内分泌肿瘤无特异性表现，临床诊断难度较大；因此，早期准确诊断以及临床分期、分型诊断，及时实施根治性手术或者化疗能够改善临床预后[9]。

该患者初始接受手术治疗前未进行肠镜病理确诊；第一次手术中冷冻切片检查发现为神经内分泌肿瘤，但只行肿瘤切除手术；术后经复旦大学附属肿瘤医院会诊为神经内分泌癌，再次行直肠癌Mile’s术。患者接受两次手术，对其心理影响较大；笔者建议此类患者术前须行肠镜病理检查确诊。该患者术中经病理检查明确为直肠大细胞神经内分泌癌，后期出现肺转移，经穿刺活检病理仍为大细胞神经内分泌癌，考虑肺部肿块与直肠肿瘤为同源。目前尚缺乏针对RNET的大型多中心化疗药物对照研究[10]，对于分化较差的G3级肿瘤，首选化疗方案为铂类联合依托泊苷[11]，笔者也选用了EP方案化疗，初始化疗疗效较好，后期肿块缩小不明显；患者也进行了局部放射治疗，放疗病灶明显缩小，但未放疗病灶仍继续增大，且出现新增病灶。回顾病史，应该认真考虑是否在肿块稳定时对病灶进行射频消融治疗以达到更好的局部疗效。当疾病再次进展时，患者考虑到自身家庭经济条件有限，未接受靶向治疗，而选择了局部的射频消融治疗。虽然肿瘤的局部控制效果尚可，但笔者认为该患者若再次接受化疗或者靶向治疗，疗效或许更理想。因此，对于此类患者，笔者仍应推荐全身治疗与局部治疗结合的方案。

综上所述，RNET是一种少见的特殊类型的恶性肿瘤，预后相对较好，但是RNET与普通直肠癌一样会出现淋巴结转移、远处转移等恶性生物学行为。合并远处转移的晚期RNET治疗困难，有待于进一步研究以寻找有效的治疗方法。

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2017-01-13）

（本文编辑：陈丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-112

314500 桐乡市第一人民医院肿瘤内科

沈秋萍，E-mail：406277976@qq.com