不同剂量乌司他丁对老年直肠癌患者腔镜术后早期认知功能的影响及机制探讨

赵 玉,滕成玲,苗素琴

不同剂量乌司他丁对老年直肠癌患者腔镜术后早期认知功能的影响及机制探讨

赵 玉,滕成玲,苗素琴*

目的探讨不同剂量乌司他丁对老年直肠癌根治术患者术后早期认知功能的影响，并从炎症、免疫及氧化应激角度探讨其影响机制。方法前瞻性收集、分析2013年8月至2016年3月于我院普通外科拟行腔镜辅助下直肠癌根治术患者的临床资料。112例入组患者根据乌司他丁的给药方案随机分为3组：A组，35例，乌司他丁10 000 U/kg；B组，37例，乌司他丁15 000 U/kg；C组，40例，等量生理盐水。比较三组患者的基线资料、术后认知功能、炎症、免疫及氧化应激等相关指标。结果三组患者术后3 d时的认知功能、炎症、免疫及氧化应激指标组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，且B组MMSE评分、CD4+%、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、GSH及SOD水平最高，C组最低(P<0.05)；B组POCD发生率、S100β、CRP、TNF-α、MDA水平最低，C组最高(P<0.05)。结论乌司他丁可以显著降低腔镜直肠癌患者术后POCD发生率，且剂量高者效果更佳，机制可能与乌司他丁抑制炎症、氧化应激反应及改善免疫状态有关。

直肠癌；乌司他丁；术后认知功能

0 引言

术后认知功能障碍(POCD)目前还没有明确的定义，普遍认为POCD是麻醉及手术后出现的一组中枢神经系统并发症，老年人尤其多见，持续时间从数周至数年不等，主要表现为注意力、记忆力、定向力、抽象思维及学习能力等方面的障碍，严重影响患者的术后恢复、社会适应、人际交往及生活能力，严重者可增加术后死亡率[1]。从尿液中提取的乌司他丁，作为一种蛋白酶抑制剂，能够降低感染、麻醉、手术及肿瘤等导致的机体应激状态，从而起到有效保护器官、调节机体免疫的作用[2-4]。国内外已有部分研究指出，乌司他丁能够在一定程度上促进腹部大手术患者术后的早期认知功能恢复[5]。本研究探讨不同剂量乌司他丁对直肠癌腔镜治疗患者术后POCD的影响及其可能的机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集、分析2013年8月至2016年3月于我院普通外科拟行腔镜辅助下行根治术的直肠癌患者的临床资料。入组标准：①年龄≥60岁的老年患者；②有肠镜活检及术后常规病理支持，直肠癌诊断明确；③患者既往未行放、化疗等其他治疗；④辅助检查未发现肿瘤远处转移，拟腔镜辅助下行直肠癌根治术。排除标准：①伴重要脏器功能不全，无法耐受气腹者;②术中肿瘤无法完全切除；③伴出血、穿孔、梗阻等并发症需行急诊手术者。

1.2 研究方法 入组患者术前禁食、禁水，入手术室后予心电、脉氧饱和度、血压等常规监测。所有入组患者的麻醉、术后镇痛均由同一麻醉师实施，以排除麻醉过程人为影响因素。入组患者麻醉诱导前30 min根据乌司他丁的给药方案随机分为3组：A组，乌司他丁10 000 U/kg；B组，乌司他丁15 000 U/kg；C组，等量生理盐水，均予静脉泵注。入组患者手术均采用全身麻醉，麻醉诱导采用0.06 mg/kg咪唑安定、0.6 μg/kg舒芬太尼、0.6 mg/kg罗库溴铵静脉滴注。气管插管，机械通气辅助呼吸，设置参数如下：呼吸频率11～13次/min，潮气量8～10 mg/kg，呼吸比1∶2，呼气末CO235～45 mmHg。2～5 mg/(kg·h)丙泊酚术中静脉微泵，0.5%～1.5%七氟醚吸入，术中酌情添加罗库溴铵。

1.3 观察指标 术前临床资料：记录、比较入组患者的临床基线资料,包括年龄、性别、手术时间、苏醒时间、术中出血量、肝肾功能等相关指标。POCD评估：术前、术后3 d时，分别检测入组患者的认知功能，均由同一神经内科医师充分评估，包括MMSE量表、智力量表、韦氏成人记忆量表等，从而评估各组患者POCD发生率。血液相关指标检测：术前、术后3 d时，于清晨空腹状态下外周静脉采血，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)检测S100β、炎性指标(TNF-α、IL-2、CRP等)及氧化损伤指标[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)]等。免疫功能检测：术前、术后3 d时，于清晨空腹状态下外周静脉采血，EDTA-K3抗凝备测。送血样于我院检验科，检测T淋巴细胞亚群及NK细胞比例变化，方法为流式细胞术，严格按照说明书操作。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 本研究共入组患者112例。三组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 三组患者认知功能、肝肾功能比较 三组患者术前MMSE评分、肝肾功能指标(ALT、AST、BUN、Cr)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。术后3 d时，B组患者MMSE评分最高，POCD发生率最低，差异均有统计学意义(P<0.05)；C组患者MMSE评分最低，POCD发生率最高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 三组患者炎性、免疫及氧化损伤指标比较 三组患者术前S100β、CRP、TNF-α、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、MDA、GSH、SOD比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。术后3 d时，B组S100β、CRP、TNF-α、MDA水平最低，差异均有统计学意义(P<0.05)，C组最高，差异有统计学意义(P<0.05)；B组CD4+%、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、GSH及SOD水平最高，差异均有统计学意义(P<0.05)，C组最低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表1 三组患者一般资料比较(例)

表2 三组患者认知功能、肝肾功能比较

表3 三组患者术前炎性、免疫及氧化损伤指标比较

表4 三组患者术后3 d炎性、免疫及氧化损伤指标比较

3 讨论

直肠癌发病率在我国呈现越来越高的趋势，而相对于传统开腹手术，腔镜辅助下根治术创伤小、术后疼痛轻、住院时间明显缩短、胃肠功能恢复加快、并发症少，故在临床中的应用越来越广泛[6]。POCD是影响患者术后恢复的重要并发症，尤其是在老年患者中发生率较高。目前POCD的发病机制尚未明确。有报道，免疫抑制状态机体的过度炎症反应是POCD的重要发病机制[7]。乌司他丁对多种水解酶的活性具有抑制作用，可以稳定溶酶体、细胞膜，进而抑制氧自由基及炎性介质的释放，从而改善机体组织灌注和微循环[8-10]。目前，国内外已有少量研究提出，乌司他丁在一定程度上可以降低老年腔镜直肠癌患者术后POCD发生率，但乌司他丁的具体疗效还缺乏共识。

本研究针对上述问题进行了探讨，结果发现，入组患者在给予乌司他丁治疗后，患者术后3 d时的认知功能显著改善，表现为MMSE评分增高，POCD发生率降低。而MMSE评分在临床上被广泛应用于认知功能的评估，操作简便且敏感度高，是POCD评估的可靠依据[11]。本研究表明，乌司他丁对老年腔镜直肠癌患者术后认知功能受损起保护作用，高剂量组的疗效优于低剂量组。三组患者术前炎性指标无显著差异，术后3 d时，三组患者的炎性指标水平均明显降低，且B组患者下降更为明显，提示乌司他丁能够有效抑制机体的炎症反应。T淋巴细胞及NK细胞可有效反映机体的免疫状态[12]。本研究结果表明，乌司他丁可以显著改善腔镜直肠癌术后患者的免疫抑制状态，有效抑制机体过度氧化应激反应[13]，且高剂量效果更佳。细胞氧化应激状态与术后认知功能有密切的关系，其很可能是POCD的发生机制之一[14]。

综上所述，乌司他丁可以显著降低腔镜直肠癌患者术后POCD发生率，且高剂量效果更佳，机制可能与乌司他丁抑制炎症、氧化应激反应及改善免疫状态有关[15]。

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Effectofdifferentdosesofulinastatinonearlycognitivefunctioninelderlypatientswithrectalcancerafterendoscopicsurgeryanditsmechanism

ZHAO Yu,TENG Cheng-ling,MIAO Su-qin*

(Department of Anesthesiology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command,Nanjing 210002,China)

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of ulinastatin on early postoperative cognitive function in elderly patients undergoing radical resection of rectal carcinoma,and explore the mechanism of the effect from the aspects of inflammation,immunity and oxidative stress.MethodsClinical data of patients who are going to receive radical resection for rectal carcinoma with the help of laparoscope in our hospital from August 2013 to March 2016 was prospectively collected and analyzed.Totally 112 cases were randomly divided into 3 groups according to the dosing regimen of ulinastatin,group A (n=35,ulinastatin 10 000 U/kg),group B (n=37,ulinastatin 15 000 U/kg) and group C (n=40,normal saline).The baseline data,postoperative cognitive function,and the indexes of inflammatory,immune and oxidative stress among three groups were compared.ResultsThere were significant differences in the postoperative cognitive function and the indexes of inflammatory,immune and oxidative stress on the 3rd postoperative day among the three groups (P<0.05).The levels of MMSE scores,CD4+%,CD4+/CD8+,CD16+/CD56+,GSH and SOD were highest in group B and lowest in group C(P<0.05).The POCD incidence and the levels of S100β,CRP,TNF-α and MDA were the lowest in group B and highest in group C(P<0.05).ConclusionUlinastatin can significantly reduce the incidence of postoperative POCD in patients with laparoscopic rectal cancer probably by inhibiting inflammation and oxidative stress reaction and improving immune status,and the effect of high-dose ulinastatin is better.

Rectal carcinoma;Ulinastatin;Postoperative cognitive function

2017-02-08

南京军区南京总医院麻醉科，南京 210002

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710015