阿司匹林联合芬吗通在重度宫腔黏连术后子宫内膜修复中的作用

张宁宁，杨 清

阿司匹林联合芬吗通在重度宫腔黏连术后子宫内膜修复中的作用

张宁宁，杨 清*

目的探讨阿司匹林联合芬吗通对重度宫腔黏连术后子宫内膜修复的影响。方法选择2011年8月至2016年7月于我院住院行宫腔镜宫腔黏连松解术患者的临床资料，选择重度宫腔黏连病例(63例)，试验组(28例)患者术后给予阿司匹林联合芬吗通促进子宫内膜修复，对照组(35例)术后单纯给予芬吗通治疗，通过观察两组患者用药后的月经及宫腔形态恢复情况、超声相关监测指标、药物不良反应及术后妊娠率，评价临床疗效。结果试验组月经恢复总有效率略高于对照组，但两组比较差异无统计学意义(96.4% vs. 88.6%，P>0.05)；试验组的治愈率高于对照组(60.7% vs. 31.4%，P<0.05)；在宫腔形态恢复方面，试验组总有效率略高于对照组，但差异无统计学意义(71.5% vs. 68.6%，P>0.05)；试验组子宫内膜厚度为(10.1±1.9) mm，对照组为(9.4±1.3) mm，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组A型子宫内膜率高于对照组(64.3% vs. 34.3%，P<0.05)；两组PI、RI比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组术后妊娠率为28.6%，对照组为17.1%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论重度宫腔黏连术后联合应用阿司匹林及芬吗通可促进子宫内膜修复，疗效确切、安全，是一种有效的治疗手段。

芬吗通；阿司匹林；重度宫腔黏连；子宫内膜修复

0 引言

宫腔黏连(Intrauterine adhesion，IUA)是指由各种原因导致的子宫内膜损伤性疾病，其临床表现主要为经量减少甚至闭经、痛经、继发不孕，以及不良妊娠结局，包括反复流产、早产、前置胎盘等。近年来，该病发病率呈逐渐上升趋势。IUA时，由于子宫内膜受到不同程度损伤，对月经、妊娠及分娩等多方面可造成影响，其中重度IUA造成的影响更严重[1]。宫腔镜宫腔黏连松解术是目前最有效的手术治疗方式，但Kodaman等[2]研究发现，重度宫腔黏连术后复发率高达50%，因此，寻找一种有效的预防IUA分离术后再黏连的治疗方案尤为重要。目前，临床多采取术后使用雌激素促进子宫内膜修复，达到预防再黏连的目的。阿司匹林以往广泛应用于女性生殖疾病中，包括提高抗磷脂抗体阳性患者的临床妊娠率及改善复发型流产的妊娠结局等[3]。本文选择因重度宫腔黏连于我科住院行手术治疗且术后联合使用阿司匹林、芬吗通促进子宫内膜修复的患者，观察治疗后的症状改善情况，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 一般资料 选择2011年8月至2016年7月因宫腔黏连于我院第一微创妇科住院治疗的患者，所有患者术前于门诊行宫腔镜检查，依据March等[4]提出的分类标准，选取重度宫腔黏连患者共63例。所有患者均行宫腔镜宫腔黏连松解术，由同一术者完成，术中放置“母体乐”节育器及几丁糖凝胶预防黏连。术后试验组给予阿司匹林联合芬吗通促进子宫内膜修复，共28例；对照组单纯给予芬吗通治疗，共35例。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①术前经宫腔镜确诊为重度宫腔黏连；②有生育要求；③经患者及家属同意用药。排除标准：①合并子宫内膜息肉、子宫肌瘤及子宫腺肌症等子宫病变；②胃溃疡、血小板减少及哮喘等阿司匹林用药禁忌者；③乳腺癌、血栓、肝功能异常等芬吗通用药禁忌者。

1.2 用药方法

1.2.1 试验组 ①芬吗通：术后第1天开始使用芬吗通雌激素片阴道上药(1 mg/次，2次/d)，用药至第17天加用口服达芙通(10 mg/次，2次/d)，两种药共同使用至第21天停药；停药待月经来潮第2天口服芬吗通雌激素片(1 mg/次，2次/d)，月经干净后改为阴道上药，用法同前；如停药未来月经，则于停药后第8天重复上述用药。②阿司匹林：术后第1天起口服阿司匹林(75 mg/次，1次/d)，共使用2个月。

1.2.2 对照组 仅使用芬吗通，用法同试验组。

1.3 观察指标 术后应用药物治疗2个周期，定期复查彩超，监测卵泡发育，于排卵日行超声检查，记录子宫内膜厚度、内膜形态、子宫动脉搏动指数(PI)及子宫动脉阻力指数(RI)；复查宫腔镜，观察宫腔恢复情况；询问患者月经恢复情况；对术后妊娠情况进行随访。

1.4 评价标准[5]治愈：宫腔形态正常，宫腔镜下观察到双侧宫角和输卵管开口，月经恢复正常；有效：宫腔形态基本正常，宫腔镜下无一侧或双侧输卵管开口，月经较前有改善，但仍少于正常；无效：宫腔再次出现黏连，月经较前无改善，量仍然较少甚至闭经。术后总有效率=治愈率+有效率。

2 结果

2.1 宫腔形态恢复情况 试验组总有效率为71.5%，对照组为68.6%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 宫腔形态恢复情况(例，%)

2.2 月经恢复情况 试验组总有效率为96.4%，对照组为88.6%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组治愈率高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 月经恢复情况(例，%)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.3 超声测定 试验组子宫内膜厚度为(10.1±1.9) mm，对照组为(9.4±1.3) mm，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；试验组A型子宫内膜率为64.3%，明显高于对照组(P<0.05)；两组 PI、RI值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者子宫内膜厚度、形态比较(例，%)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.4 术后妊娠情况 试验组共随访到妊娠患者8例，占总数的28.6%，其中1例为生化妊娠，3例因胚胎停止发育行人流术，1例早产，3例足月分娩；对照组共随访到妊娠患者6例，占总数的17.1%，其中2例为生化妊娠，2例因胚胎停止发育行人流术，2例足月分娩。两组妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 术后妊娠情况比较(例，%)

3 讨论

IUA是临床工作中常见的妇科问题。有报道，60%～90%的IUA患者会出现经量减少，甚至发生闭经，进而对生殖健康造成影响[6]。研究表明，90%以上的IUA由宫腔操作引起，尤其是妊娠相关的刮宫更能造成子宫内膜损伤[7]。但是，对于刮宫次数与宫腔黏连严重程度是否存在相关性，目前尚有争议[8-9]。

IUA的治疗以恢复月经周期及生育能力为目的，目前认为手术分离黏连、术后促进损伤子宫内膜修复及预防分离后再次黏连是治疗IUA的重要步骤[10]。随着微创技术的进步，宫腔镜已广泛应用于妇科多种疾病的诊疗中。宫腔镜手术能够有效恢复宫腔形态，但治疗后反复黏连的发生率仍然较高，尤其对于重度宫腔黏连，不能达到满意的治疗效果[11]，因此，如何能够更好地促进子宫内膜修复显得尤为重要。

雌激素的主要生理作用之一是促进子宫内膜增生，因此，临床上通过术后应用雌激素促进子宫内膜修复。芬吗通是一种雌孕激素周期序贯制剂，其中雌激素片为完全天然的雌激素制剂，不需要经过肝脏脱去戊酸基就能作用于雌激素受体，相比之下，补佳乐生物利用度更高，阴道上药效果明显优于口服[12]。吴惠梅等[13]通过研究使用芬吗通阴道给药来改善薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植周期子宫内膜容受性，结果显示，芬吗通可以有效改善薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度、内膜容积、内膜下血流，从而改善生育能力。以往我科对于重度IUA的患者术后单纯应用芬吗通阴道上药促进子宫内膜修复，但是不能达到理想的恢复效果，本研究联合应用阿司匹林，并进一步探讨其临床作用。

目前，小剂量阿司匹林已广泛应用于不孕症及辅助生殖技术中。阿司匹林为乙酰水杨酸类药物，小剂量阿司匹林可以降低血小板的活性，减少微血栓形成，改善局部血流循环，还可以增加子宫及卵巢动脉血流，从而提高子宫内膜容受性。孔成才等[14]利用不同浓度的阿司匹林刺激Ishikawa细胞，通过实验检测发现阿司匹林可能通过上调子宫内膜容受性分子HOXA10的表达进而促进胚胎的黏附。Hsieh等[15]观察显示，在枸橼酸氯米芬周期中，应用100 mg小剂量阿司匹林后，子宫内膜形态呈明显三线征，A型子宫内膜形态明显增加，临床妊娠率亦明显提高。但目前对低剂量阿司匹林可以提高妊娠率的观点仍存在争议。Siristatidis等[16]总结13个随机对照试验，结果显示，阿司匹林不能提高患者的临床妊娠率、出生率，也无法降低流产率。李华等[17]认为，虽然目前没有足够的临床证据表明阿司匹林可以改善妊娠结局，但是对于由免疫因素引起不孕的患者，联合使用泼尼松治疗是有效的。

本研究通过用药后行超声检查测量子宫内膜厚度、子宫内膜形态等相关指标。试验组子宫内膜厚度略高于对照组，但差异无统计学意义。Isaacs等[18]研究显示，排卵期子宫内膜厚度>10 mm时更适合受精卵着床。试验组中A型子宫内膜率为64.3%，明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义，Zhao等[19]报道，A型子宫内膜种植率和临床妊娠率显著高于B型、C型。两组在PI及RI数值方面比较差异无统计学意义，既往研究对于阿司匹林能否改善局部血流并提高妊娠率存在争议，本研究结果显示，阿司匹林不能改善子宫动脉血流，与Siristatidis等[16]研究结果相符。试验组月经恢复总有效率略高于对照组(P>0.05)，但在治愈率方面比较差异有统计学意义，说明芬吗通联合应用阿司匹林对于恢复月经方面疗效更确切。既往研究结果显示，应用小剂量阿司匹林(75 mg)更能降低血管紧张度，改善组织灌流的效果更好[20]，因此，本研究选择75 mg作为阿司匹林的应用剂量。试验组中有2例患者出现胃区疼痛，但症状较轻，未特殊用药，均自行缓解，无出血及过敏等其他不良反应，药物不良反应占总数7.1%，说明药物使用安全性方面能够得到保证。恢复生育能力是IUA治疗的最终目的，因此，应更关注IUA术后妊娠情况。有学者通过对767例宫腔黏连患者的临床资料进行总结，并对妊娠情况进行随访，发现IUA术后总体妊娠率为52%，但重度宫腔黏连妊娠率约为44.4%，低于总体平均水平[1]。术后随访中试验组妊娠率为28.6%，明显低于上述研究结果，有待在以后的工作中增加病例，对妊娠情况继续随访，以期得到更可靠的数据。

综上所述，宫腔黏连作为宫腔操作严重的并发症之一，已对女性生殖健康造成严重影响。术后如何使子宫内膜得到更好的修复，已成为目前临床工作中必须要面对的难题。本研究表明，阿司匹林联合芬吗通能够有效改善月经及子宫内膜形态，对于重度宫腔黏连术后子宫内膜修复疗效确切、安全，是一种有效的治疗手段。

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Effectofaspirincombinedwithfemostononendometrialrepairafteroperationinsevereintrauterineadhesion

ZHANG Ning-ning,YANG Qing*

(Department of Obstetrics and Gynecology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the influence of aspirin combined with femoston on the postoperative endometrial repair in severe intrauterine adhesion.MethodsTotally 63 patients with severe intrauterine adhesion who underwent hysteroscopic intrauterine adhesion surgery in our hospital from August 2011 to July 2016 were chosen.Patients in experimental group (n=28) were given aspirin combined with femoston after operation to promote endometrial repair,while patients in control group were given femoston.The recovery status of menstruation and uterine cavity shape,ultrasonic monitoring index,adverse drug reactions and postoperative pregnancy rate were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of menstruation recovery in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (96.4% vs.88.6%,P>0.05).The cure rate of menstruation recovery in experimental group was higher than that of control group (60.7% vs.31.4%,P<0.05).The total effective rate of uterine cavity shape recovery in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (71.5% vs.68.6%,P>0.05).There was no significant difference in endometrial thickness between experimental group and control group:(10.1±1.9) mm vs.(9.4±1.3) mm,P>0.05.The rate of type A endometrium in experimental group was higher than that control group (64.3% vs.34.3%，P<0.05).There was no significant difference in PI and RI value between the two groups (P>0.05).The postoperative pregnancy rate in experimental group was slightly higher than that of control group,but there was no significant difference (28.6% vs.17.1%,P>0.05).ConclusionAspirin combined with femoston can promote the postoperative endometrial repair in severe intrauterine adhesion;it is an effective method for its good efficacy and safety.

Femoston;Aspirin;Severe intrauterine adhesion;Endometrial repair

2017-01-24

中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710014