吡格列酮治疗寻常型银屑病的疗效及安全性的Meta分析

吕 君，张红霞，张 洋，朱晓燕

吡格列酮治疗寻常型银屑病的疗效及安全性的Meta分析

吕 君，张红霞，张 洋*，朱晓燕

目的通过Meta分析的方法，评价吡格列酮对寻常型银屑病的治疗效果和安全性。方法系统检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国知网和万方数据库，检索时间截至2017年1月31日，同时查阅相关文献的引文目录。纳入公开发表的比较吡格列酮和安慰剂(或空白治疗)对银屑病疗效和安全性的随机对照试验。治疗有效的定义为治疗后皮损面积和严重程度指数(PASI)评分的下降程度≥75%。结果最终纳入随机对照试验5项，共计患者242例。Meta分析结果显示，吡格列酮可以明显降低银屑病患者的PASI评分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。吡格列酮组患者的治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。此外，与对照组相比，吡格列酮不增加总不良事件的发生率(RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。两组患者的常见不良反应如体重增加、肝酶升高等也无显著差异。结论吡格列酮治疗寻常型银屑病安全有效。

吡格列酮；银屑病；Meta分析

0 引言

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，可累及皮肤、关节和口腔等部位，在我国的发病率为0.47%[1]。银屑病常反复发作，并可导致多种其他系统疾病的风险增加[2]，严重影响患者的生活质量和身心健康。传统的银屑病治疗包括甲氨蝶呤、阿维A、环孢素和光化学疗法等，但长期使用过程中存在肝肾毒性、致癌和致畸等风险，使其临床应用受到限制。

寻常型银屑病是临床上最常见的银屑病类型，其发病机制尚不明确，但炎症、自身免疫和基因等因素在其中发挥重要作用[3]。这些因素的共同作用最终导致皮肤角质形成细胞过度增殖、异常凋亡及真皮乳头层血管内皮细胞的异常新生，从而形成银屑病的特征性皮损。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类降糖药，除了具有胰岛素增敏作用外，还具有抗细胞增殖和抗炎作用[4]，故对银屑病有潜在的治疗作用。目前，已有多项临床随机对照试验关注吡格列酮对寻常型银屑病的疗效和安全性，但其结论并不一致。因此，笔者采用Meta分析的方法汇总相关试验结果，为吡格列酮治疗寻常型银屑病提供依据。

1 方法

1.1 文献检索 本研究遵循PRISMA声明[5]。以“pioglitazone” OR “thiazolidinedione” OR “TZD”、“psoriasis”为英文检索词，检索PubMed、Cochrane图书馆和Embase数据库；以“噻唑烷二酮”或“吡格列酮”、“银屑病”为中文检索词，检索中国知网及万方数据库。检索时间截至2017年1月31日，并仔细查阅相关文献的引文目录，以避免遗漏符合标准的文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏；②样本量不少于20例，观察时间不少于1个月；③试验组给予吡格列酮治疗，对照组为安慰剂或空白对照；④观察指标包括皮损面积和严重程度指数(PASI)评分、治疗有效性和不良事件，其中治疗有效性定义为治疗后PASI评分的下降程度≥75%。排除综述、个案报道、评论及无法获得全文的研究。

1.3 数据提取与质量评价 由2位作者分别提取研究资料，包括作者、发表年份、样本量、患者年龄及性别、干预措施、观察时间等，并记录各试验终点指标的数据。根据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究进行方法学质量评价，主要包括6个方面，即随机序列产生、分配隐藏、对实施者和参加者施盲、对结局评价者施盲、结局数据完整性和选择性报道[6]。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。计量资料的合并效应量采用加权均数差(WMD)及其95%置信区间(CI)表示；计数资料的合并效应量采用相对危险度(RR)及95%CI表示。采用卡方检验评价研究间的异质性，P<0.1表明存在异质性。以I2值衡量异质性的大小：当I2<50%时，提示无明显异质性，采用固定效应模型合并数据，否则采用随机效应模型进行合并。采用单次排除1个研究的方式进行敏感性分析。发表偏倚通过漏斗图直观判断，进一步行Egger检验定量分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究基本特征 最初检索得到文献70篇，通过浏览题目和(或)摘要后排除53篇。剩余文献经全文阅读后排除12篇，最终纳入5项临床随机对照试验[7-11]。见图1。总样本量为242例，吡格列酮组126例，对照组116例。患者年龄18～70岁，男性约占68%。研究的观察时间为10～16周。见表1。在研究方法学质量方面，有3项研究报道了随机序列生成的方法，3项采用了分配隐藏和双盲设计，4项对结局评价者实施盲法。所有研究均未见明显的选择性报道和结局不完整的情况。

图1 文献筛选流程图

2.2 吡格列酮疗效的Meta分析 所有研究均报道了银屑病患者PASI积分的降低情况，各研究间无明显异质性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示，与对照组比较，吡格列酮可以进一步降低银屑病患者的PASI积分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。见图2。

表1 纳入研究的基本特征

注：*表示平均年龄

有4项研究提供了银屑病治疗有效率的数据，共计患者172例。吡格列酮组的治疗有效率为49% (40/81)，对照组的有效率为10% (9/91)。各研究间存在明显异质性(I2=53%，P<0.01)，故采用随机效应模型合并数据。Meta分析结果表明，与对照组比较，吡格列酮组患者的治疗有效率明显高于对照组(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。见图3。

2.3 吡格列酮安全性的Meta分析 对总不良事件进行Meta分析，结果表明，与对照组比较，吡格列酮并不显著增加不良事件的发生率(n=2，I2=0%；RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。除1项研究[9]报道对照组发生1例心肌梗死外，其余研究均未报道任何严重不良事件和低血糖事件。此外，吡格列酮组和对照组患者在常见不良事件方面也无显著差异，包括体重增加(n=4，I2=0%；RR 1.32，95%CI0.72～2.41，P=0.37)和肝酶升高(n=2，I2=0%；RR 2.91，95%CI0.33～25.49，P=0.34)。

2.4 敏感性分析和发表偏倚 对疗效和安全性终点均进行敏感性分析，结果表明，各合并效应量不受单个试验的影响，提示本研究结论稳定。发表偏倚方面，PASI积分降低、治疗有效和体重增加的漏斗图均直观对称，经Egger检验提示不存在发表偏倚(P=0.39、0.17、0.66)。其余指标因纳入研究过少，未进行发表偏倚检测。

3 讨论

银屑病是临床上常见的皮肤科疾病，其症状和相关并发症严重影响患者的生活质量[12-13]。本研究通过Meta分析的方法汇总5项随机对照试验的数据，结果显示，吡格列酮比对照组能进一步降低寻常型银屑病患者的PASI积分，提高治疗有效率。在药物安全性方面，吡格列酮组银屑病患者不良事件没有增加。

噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂，能改善机体对胰岛素的敏感性并减少肝糖原异生，目前主要用于2型糖尿病的临床治疗。皮肤中也存在PPAR-γ，主要分布于皮脂腺、表皮、内毛根鞘和脂肪细胞。而银屑病患者表皮中PPAR-γ表达降低[14]，提示PPAR-γ激动剂可能有益于银屑病的治疗。研究显示，吡格列酮等噻唑烷二酮类药物可以抑制皮肤角质形成细胞的过度增殖，增加分化标志物如外皮蛋白和中间丝相关蛋白的表达，从而也促进角质形成细胞的分化[15]。在银屑病患者中，吡格列酮可减少皮肤炎性细胞的浸润并降低白介素-2、C-反应蛋白等炎症因子的表达，因此对皮肤局部的免疫炎症反应也有一定的抑制作用[16]。此外，噻唑烷二酮类药物也可抑制新生血管的形成[17]。吡格列酮可能通过调节以上病理生理机制，对银屑病产生有益的影响。

既往研究证实，吡格列酮在糖尿病治疗方面的总体安全性较好[18]。其不增加心血管事件的风险，而同为噻唑烷二酮类药物的罗格列酮则可能会增加这方面的风险[19]。Lee等[20]的综述表明，吡格列酮甚至可能降低心肌梗死和卒中的风险。另一种噻唑烷二酮类药物曲格列酮则由于存在严重的肝脏毒性，于2000年退出市场。而本研究并未发现任何与吡格列酮相关的严重不良事件，且吡格列酮不增加常见不良事件的发生率，表明该药对银屑病患者也具有良好的安全性。

图2 银屑病PASI积分的Meta分析结果

图3 银屑病治疗有效率的Meta分析结果

尽管本研究纳入的均为随机对照试验，但仍存在以下几点不足：①纳入的均为小样本临床研究，可能造成统计效能不足；②各研究中银屑病的病情和基础治疗有一定差异，这也是造成部分指标存在异质性的原因；③纳入的大部分研究观察时间较短，不能明确吡格列酮对银屑病的长期疗效及安全性。

综上所述，吡格列酮治疗寻常型银屑病患者具有良好的疗效和安全性，提示在银屑病现有治疗方案的基础上联用吡格列酮是有益的。鉴于本研究的局限性，今后还需更多大样本、随访时间长的临床试验来进一步证实本研究的结论。

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Meta-analysisoftheefficacyandsafetyofpioglitazoneinpsoriasisvulgaris

LÜ Jun,ZHANG Hong-xia,ZHANG Yang*,ZHU Xiao-yan

(Department of Dermatology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris by performing a meta-analysis.MethodsPubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang database were systematically searched prior to January 31,2017 and the reference lists of relevant literatures were checked.Randomized controlled trials in which the effect and safety of pioglitazone versus placebo (or non-therapy) were compared in psoriasis vulgaris were included.Treatment success was defined as ≥75% reduction in Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI) score after treatment.ResultsFive randomized controlled trials (n=242) were included.Meta-analysis showed that pioglitazone was associated with a remarkable reduction in PASI score in patients with psoriasis (WMD 2.96,95%CI1.81～4.12,P<0.01).The treatment success rate in pioglitazone group was higher than that of control groups (RR 4.96,95%CI1.67～14.75,P<0.01).Moreover,compared with control group,pioglitazone was not related to a pronounced increase in total adverse events (RR 1.18,95%CI0.85～1.63,P=0.33).The common adverse events in the 2 groups were similar,such as weight gain and elevation of liver enzyme.ConclusionPioglitazone is an effective and safe drug in the treatment of psoriasis vulgaris.

Pioglitazone;Psoriasis;Meta-analysis

2017-02-22

恩施州中心医院皮肤性病诊疗中心，湖北 恩施 445000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710007