非小细胞肺癌患者EGFR突变与PET/CT 18F- FDG摄取之间的相关性

丁德芹，李澄,2，刘璐,2，胡瑶

(1. 东南大学 医学院,江苏 南京 210009；2. 东南大学附属中大医院 放射科与核医学科, 江苏 南京 210009；3. 南京医科大学，江苏 南京 210029)

·论著·

非小细胞肺癌患者EGFR突变与PET/CT18F-FDG摄取之间的相关性

丁德芹1，李澄1,2，刘璐1,2，胡瑶3

(1. 东南大学 医学院,江苏 南京 210009；2. 东南大学附属中大医院 放射科与核医学科, 江苏 南京 210009；3. 南京医科大学，江苏 南京 210029)

目的研究非小细胞肺癌组织表皮生长因子受体(EGFR)突变情况与肿瘤组织18F- 脱氧葡萄糖(18F- FDG)摄取的关系。方法回顾性分析经病理证实的126例非小细胞肺癌患者的临床资料，于治疗前行18F- FDG PET/CT检查及EGFR基因突变检测，分析FDG最大标准摄取值(SUVmax)与EGFR突变之间的关系。结果本组病例中有51例患者(40.5%)19及21外显子突变，突变型患者原发灶的SUVmax低于野生型患者(6±4vs11±6,P=0.014)，用SUVmax预测EGFR突变时，受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积是0.769，P=0.001；当SUVmax取界值8.15时，约登指数最大为0.455。结论非小细胞肺癌原发灶18F- FDG摄取与EGFR突变存在相关性，EGFR突变更易发生在低SUVmax患者。

非小细胞肺癌； 最大标准摄取值； 正电子发射计算机断层扫描； 表皮生长因子受体突变

近年来发现在非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer,NSCLC)患者中某些表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)突变影响其酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine- kinase inhibitor,TKI)治疗疗效，这一发现使学者们认识到正确识别携有EGFR突变患者的重要性[1- 3]。关于NSCLC患者的大量研究表明EGFR基因有4个外显子突变(18～21)，而其中约90%为19外显子的缺失与21外显子L858R替换[4]。已有研究表明EGFR突变主要见于女性、非吸烟者及亚洲人群腺癌中，但在实际临床中，常常难以获得有效的肿瘤组织进行EGFR基因检测。近年来，FDG- PET/CT成像技术发展迅猛，广泛地用于肿瘤分期、放疗靶区确定及治疗后再分期，标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)作为半定量指标描述病灶FDG摄取，可以评估活体内肿瘤细胞的增殖活性，且较低SUV值与EGFR靶向治疗的良好预后相关，18F- FDG的高摄取被证明是NSCLC患者的预后因素[5]。此外，EGFR突变者优先激活Akt信号，进而调节糖酵解的葡萄糖代谢和FDG亲和力[6]。由此推测FDG摄取与EGFR突变之间可能存在潜在的相关性。本研究探讨NSCLC原发病灶的FDG最大标准摄取值(SUVmax)与EGFR突变的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年6月至2016年3月经病理确诊为NSCLC的126例患者的临床资料，在未接受任何抗肿瘤治疗前行PET/CT检查和EGFR突变检测，经手术切除64例，肺穿刺活检38例，支气管镜24例；其中男75例，女51例，年龄28～81岁，中位年龄62岁，SUVmax值1.80～33.30(中位数10.25)。

1.2 PET/CT检查方法

PET/CT扫描使用Philips Gemini GXL 16 PET/CT机。检查前患者保持安静，并控制空腹血糖<6.6 mmol·L-1，空腹时间大于8h。18F- FDG为显像剂，放射化学纯度>90%。按体重标准6 MBq·Kg-1注射后于休息室平卧40～60 min。检查前10min嘱咐患者饮水约500 ml，并于检查时排空小便，患者取仰卧位，从颅顶至股骨上段采集扫描。患者先进行全身CT扫描，然后进行PET采集，CT扫描参数：管电压120 kV，管电流160 mAs，螺距1.2，层厚5 mm;PET采集参数：FOV(视野)256 mm，矩阵128×128，层厚2 mm，采集 8～9个床位，2 min·床位-1。扫描完成后采用3D LOR- RAMLA重建方法进行重建。在后处理工作站由2名以上核医学诊断专家分别进行阅片分析，统一意见作出诊断。由经验丰富的同一操作者对18F- FDG摄取增高的区域勾画ROI(感兴趣区)，尽量避免坏死区域，由设备程序自动获取病灶SUVmax。

1.3 EGFR基因突变检测

126例非小细胞肺癌患者经手术切除或活检获得有效肿瘤组织标本，采用荧光定量PCR法对EGFR 19及21号外显子突变状况进行检测。

1.4 统计学处理

应用SPSS19.0统计软件包，EGFR突变状态作为分析的参考标准。分类变量采用Pearson卡方检验或确切概率法，连续变量首先采用K- S检验对其作正态性检验，P>0.05符合正态性。受试者工作特征曲线(ROC)用于SUVmax预测EGFR突变的界值的判定，以最高灵敏度为临界值，SUVmax分为低值组与高值组，在多元Logistic回归分析中，以Hosmer- Lemeshow拟合度检验模型的拟合，采用逐步回归检测EGFR突变与临床因素的相关性。P<0.05为差异有统计学意义，且各统计检验均采用双侧检验。

2 结 果

2.1 患者特征及其与EGFR突变的关系

患者中男75例，女51例，中位年龄62岁(28～81岁)，腺癌93例，鳞癌26例，其他类型7例(大细胞癌2例、肉瘤样癌1例、支气管细胞癌4例)；SUVmax值1.80～33.30(中位数10.25)。126例患者中共检测到EGFR突变51例，其中19外显子缺失32例，21外显子L858R片段替换19例，未突变75例。患者的临床特征见表1。

2.2 EGFR突变临床相关因素分析

卡方检验分析临床特征与EGFR突变之间的相关性，发现腺癌组突变率高于非腺癌组(47%vs21%，P=0.009)，女性高于男性(54%vs32%，P=0.012)。多元Logistic回归分析，发现在性别、组织学类型和SUVmax这3个变量中，仅SUVmax与EGFR突变显著相关(P=0.001)，见表1。

表1临床特征与EGFR突变之间关系

临床特征EGFR突变例数P值OR值(95%CI)P0值年龄/岁0.248不相关 ≤6235(54%) >6223(38%)性别0.0122.178(0.94～5.00)相关0.066 男性24(32%) 女性28(54%)病理类型0.0091.633(0.56～4.71)相关0.364 腺癌44(47%) 其他7(21%)临床分期0.273不相关 Ⅰ11(38%) Ⅱ10(35%) Ⅲ9(30%) Ⅳ28(51%)SUV值0.0006.368(2.660～8.247)相关0.001 SUVmax<8.1530(75%) SUVmax>8.1521(24%)

注：P值：卡方检验分析临床特征与EGRF突变间的P值；P0值：多元回归分析EGFR突变相关因素

2.3 EGFR野生型及突变型与SUVmax间的关系

EGFR突变型患者原发灶的SUVmax值低于野生型患者，差异有统计学意义(6±4vs11±6，P=0.014)。根据ROC曲线，当AUC=0.769，95%可信区间为0.684～0.854，P=0.001时，约登指数(Youden)最大(0.455),所对应的SUVmax为8.15，为判断EGFR突变的最佳诊断临界值，敏感性为86%，特异性为60%，见图1。以本组SUVmax=8.15为临界值，将患者分为高SUVmax和低SUVmax两组，低SUVmax组更易发生EGFR突变(75%vs24%，P=0.000),见表2。

表2不同SUVmax组EGFR突变情况的比较

组 别EGFR突变/例未突变突变突变率/%P值低SUVmax组1030750.000高SUVmax组652124合计7551

图1SUVmax预测EGFR突变ROC曲线

3 讨 论

本研究结果表明NSCLC患者中EGFR突变阳性者较野生型患者具有较低的18F- FDG摄取。目前，EGFR突变状态与FDG摄取之间相关性研究结果不一。Putora等[7]对肺腺癌的研究发现FDG摄取SUVmax值与EGFR突变状态差异无统计学意义；Chung等[8]对肿瘤代谢体积与SUVmax值进行了分析，仍未发现SUVmax与EGFR突变状态有显著相关性(野生型SUVmax为9.1，突变型SUVmax为8.6)。然而，Mak等[9]研究表明突变型患者具有较低的FDG摄取；Na等[10]研究结果显示，用SUVmax值预测EGFR突变情况，取临界值为9.2时，低SUV值组较高SUV值组更易发生EGFR突变(40%vs11%,P=0.001)。在本研究中，我们发现EGFR突变型患者SUVmax值明显低于野生型，推测18F- FDG的摄取可能作为预测EGFR突变的一个临床因素。我们的研究结果与以往文献报道相符合，EGFR突变主要见于女性(54%)、肺腺癌患者中(47%)，在多元逻辑回归模型中，SUV是EGFR突变的一个重要影响因素(P=0.001)。用SUVmax预测EGFR突变状态具有中等程度的诊断效能(AUC=0.769，P=0.001)，当SUV取界值8.15时，约登指数最大,达到0.44，低于此值患者更易发生EGFR突变(P=0.000)。

本研究也存在一定的局限性，首先研究样本量不大，可能存在选择偏倚。其次，研究结果会受到SUVmax最佳临界值的影响，目前尚无SUVmax最佳取值标准来预测EGFR突变状况，本研究通过ROC曲线最大灵敏度来确定SUVmax最佳临界值。最后，SUVmax值受到其它因素影响如受肿瘤病灶大小、TNM分期、肿瘤分化程度等[11- 13]，使得入组个体差异较大；由于操作人员、医师对感兴趣区勾画技术和技术设备及患者血糖控制等无法进行统一，会对SUVmax有不同程度的影响。因此针对以上因素，是否能够制定统一判断标准，尽可能减少误差，以便日后进行多中心的较大规模的临床研究，使PET/CT在NSCLC应用中发挥更重要的作用，从而为改善患者预后提供帮助，需要我们进一步的探讨。

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CorrelationbetweenEGFRmutationsandPET/CT18F-FDGuptakeinnon-smallcelllungcancer

DINGDe-qin1，LICheng1,2，LIULu1,2，HUYao3

(1.SchoolofMedicine，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China；2.DepartmentofRadiologyandNuclearMedicine，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China；3.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China)

Objective: To evaluate the relationship between the presence of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and 18- fluoro- 2- deoxyglucose(18F- FDG) uptake of primary tumor in patients with non- small cell lung cancer (NSCLC).MethodsTotally 126 patients with NSCLC diagnosed by pathology were collected, who underwent PET/CT examinations and EGFR mutation tests before any anti- tumor therapies, the relationship between the maximum standard uptake value (SUVmax) and the EGFR mutation was analyzed.ResultsEGFR mutations within exons 19 and 21 were detected in 51 NSCLC patients (40.5%), the SUVmaxwas significantly lower in EGFR mutant- type than wild- type (6±4vs11±6,P=0.014). For the prediction of EGFR mutations by SUVmax， the area under the receiver operating characteristic curve(AUC) was 0.769,P=0.001. When the cut off value was 8.15, the Youden index reached the maximum value 0.455.Conclusion18F- FDG uptake is associated with the presence of EGFR mutation, patients with lower SUVmaxare more likely to harbor EGFR mutations.

non- small cell lung cancer; maximum standard uptake value; positron emission computed tomography; epidermal growth factor receptor mutation

2017- 01- 08

2017- 06- 12

国家自然科学基金资助项目(81372480)

丁德芹(1990-)，女，安徽滁州人，在读硕士研究生。E- mail:dingdeqin@aliyun.com

李澄 E- mail:yzlicheng@vip.sina.com

丁德芹，李澄，刘璐，等.非小细胞肺癌患者EGFR突变与PET/CT18F- FDG摄取之间的相关性.东南大学学报:医学版,2017,36(5)：760- 763.

R734.2

A

1671- 6264(2017)05- 0760- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.015

(本文编辑：何彦梅)