加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症的随机对照研究*

朱志敏 刘 赟 卢林生

（广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，广东 广州510370）

加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症的随机对照研究*

朱志敏 刘 赟 卢林生

（广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，广东 广州510370）

目的观察加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症的疗效和安全性。方法采用随机数字表法将患者60例分为观察组和对照组各30例，两组均给予利培酮治疗，观察组在此基础上加用加味温胆汤，对照组加用安慰剂治疗，于治疗前及治疗后6周、12周采用阳性和阴性症状量表（PANSS）观察疗效，并于治疗前及治疗后12周抽验血清脑源性神经营养因子（BDNF）浓度，采用副反应量表（TESS）监测药物副反应。结果治疗6周、12周后，观察组、对照组PANSS评分均较治疗前低（P＜0.05）。治疗6周、12周后，两组PANSS评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗12周后，两组有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6周、12周后，两组血清BDNF浓度均较治疗前高（P＜0.05）。治疗12周后，观察组血清BDNF浓度高于对照组（P＜0.05）。观察组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。结论加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症的疗效优于单独使用利培酮，副作用少。

加味温胆汤 利培酮 精神分裂症

精神分裂症是目前致残性高的重型精神病之一，其发病率呈逐年显著上升趋势，这给家庭及社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注。抗精神病药物治疗精神分裂症的疗效明显，但其明显的副反应严重影响治疗作用的发挥及患者的依从性，甚至可能产生难以治疗的药源性疾病。近年来，脑源性神经营养因子（BDNF）成为神经精神疾病研究的热点，越来越多的研究发现BDNF与精神分裂症的症状关系紧密。有研究[1-2]认为，抗精神病药物可改善精神症状及提高BDNF水平，但也有研究[3-4]显示结果不一致，认为经抗精神病药物治疗后，BDNF浓度下降或与治疗前比较无显著差异。应用中医药治疗精神分裂症经过多年的研究，已取得重要进展，临床疗效较为肯定。本研究通过随机对照，采用阳性和阴性症状量表 （PANSS）、药物不良反应量表（TESS）以及血清脑源性神经营养因子（BDNF）浓度来观察加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症的疗效及副反应。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择1）纳入标准：符合ICD－10的精神分裂症诊断标准，PANSS总分≥60分；辨证按照《中医内科学》[5]中癫病的辨证分型属中医癫病（痰湿内阻证）；年龄18～50岁，男女不限。2）排除标准：患有严重躯体疾病者，如：脑器质性疾病、严重肝、肾功能或心功能障碍；有严重的自杀或自伤情况者；酒精或药物滥用者；既往有类似药物过敏史；有妊娠计划，妊娠或哺乳期妇女。

1.2 临床资料 选择2015年6月至2016年6月广州市惠爱医院中医神志病专科收治的精神分裂症患者60例。采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。观察组男性17例，女性13例；平均年龄（40.01±5.42）岁；平均病程（13.41±0.33）年；入组前PANSS评分为（99.23±3.15）分。 对照组男性18例，女性12例；平均年龄（42.62±7.13）岁；平均病程（12.3±0.24）年；入组前PANSS评分为（99.37±3.05）分。 两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均服用利培酮片（西安杨森制药有效公司），每日3～6 mg，在2周内加到治疗剂量3～6 mg。必要时可加用辅助睡眠的药物改善睡眠障碍，锥体外系副作用明显时可加苯海索片。如病情控制欠佳需要联用其他抗精神病药、抗抑郁药、情感稳定剂或出现严重躯体疾病需要治疗时则视为脱组。观察组在利培酮基础上加用加味温胆汤治疗，对照组在利培酮基础上加用安慰剂治疗。加味温胆汤组成：法半夏9 g，茯苓9 g，陈皮5 g，枳实9 g，竹茹9 g，制远志9 g，香附9 g，白芍9 g，郁金9 g，甘草6 g。 每日1剂，加水300 mL煎至200 mL浓汁，早晚分服。6周为1疗程，共服用2个疗程。对照组每日早晚服安慰剂（颜色、气味及容量与治疗组相同）。

1.4 观察项目1）阳性和阴性症状量表（PANSS）[6]评定。量表评定均由主治以上医师或精神科专科研究生学历的医师执行，研究开始前对研究人员进行量表一致性培训。于治疗前、治疗6周、治疗12周末，由2名评定者采用交谈与观察的方式进行PANSS评定，检查结束后再分别予以独立评分。在临床试验结束时，以PANSS评分减分率评定疗效。PANSS减分率＝（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分×100%。痊愈：PANSS减分率≥75%。显效：5O%～75%（包括50%）。有效：25%～50%（包括25%）。 无效：＜25%。总有效率＝（痊愈人数+显效人数+有效人数）/总人数×100%。2）血清BDNF浓度测定。在基线和6周末、12周末患者经10～12 h时禁食，于清晨6∶30～7∶30取空腹静脉血5 mL，置于4℃冰箱保存4 h，充分凝固后离心（3000 g，10min），分离血清，并于－0℃冰箱保存待测。用酶联免疫吸附法（ELSIA）检测BDNF，每一样本进行双点测定，取平均值，所有样本由同一人测定。3）安全性评定。于治疗前、治疗6周、治疗l2周末检查血常规、肝功能、肾功能、心电图等。并于治疗后结束后评定药物不良反应量表（TESS）。

1.5 统计学处理 应用PASWStatistics19.0统计软件。治疗前、后数据比较应用重复测量协方差分析，组间数据比较应用独立样本t检验或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PANSS评分比较 见表1。治疗6周、12周后，观察组PANSS评分较治疗前低（P＜0.05）；治疗6周、12周后，对照组PANSS评分较治疗前低（P＜0.05）；治疗6周、12周后，两组评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后PANSS评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05。 下同。

组 别 治疗6周后 治疗12周后观察组67.07±3.91*△42.07±5.71*△对照组78.77±4.49*56.50±6.38*n治疗前30 99.23±3.15 30 99.37±3.05

2.2 两组治疗前后血清BDNF浓度比较 见表2。治疗6周、12周后，两组血清BDNF浓度均较前提高（P＜0.05），治疗12周后，观察组血清BDNF浓度高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后血清BDNF浓度比较（ng/mL，±s）

表2 两组治疗前后血清BDNF浓度比较（ng/mL，±s）

组 别 治疗6周后 治疗12周后观察组9.77±3.91*13.67±5.71*△对照组9.57±4.49*10.50±6.38*n治疗前30 6.03±3.15 30 6.07±3.05

2.3 两组临床疗效比较 见表3。观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表3 两组临床疗效比较（n）

2.4 两组不良反应比较 见表4。治疗结束后，观察组的不良反应明显低于对照组，而血常规、肝肾功能、心电图等未见明显异常。

表4 两组治疗后不良反应比较（n）

3 讨 论

温胆汤原方出自《千金要方》，原为治疗“病后虚烦不得眠”所设，方中以半夏燥湿化痰、消痞散结为君；竹茹清热止呕、涤痰开郁，枳实行气导滞、化痰散痞为臣；陈皮健脾和胃、行气宽中，茯苓健脾渗湿、宁心安神为佐；生姜、甘草和大枣益脾和胃，协调诸药为使，全方共奏清胆和胃、降逆化痰、养心安神之功。因此，凡精神分裂症辨证属痰浊内阻、蒙蔽心窍，症状以心中烦热，心悸不宁、口苦纳差，舌苔白腻或黄腻，脉滑或滑数，即可选用温胆汤治之。近年来，关于温胆汤治疗精神分裂症的研究逐渐增多。窦乃建观察发现，加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症疗效明显优于单纯西医治疗，且安全性较高，对症状的改善更好，并可明显减少抗精神药物的用量及EPS发生率[7]。郭育君观察温胆汤加减协同抗精神病药物治疗精神分裂症的疗效及不良反应，发现中西医结合治疗的药物不良反应发生率明显下降，抗精神病疗效显著，认为温胆汤加减协同治疗分裂症能够明显地减轻精神症状及降低精神药物的使用剂量、减少药物不良副反应[8]。本研究结果表明，加味温胆汤联合利培酮治疗，与单用利培酮相比，患者PANSS量表评分明显减低，出现的不良反应少且轻，能更有效、安全地改善精神分裂症临床症状，并且相对起效较快。

现代医学迄今为止，认为精神分裂症的发病原因涉及生物、心理和社会等多方面因素。近年来，BDNF成为研究热点领域，大量研究发现，精神分裂症患者脑部及外周BDNF表达存在异常[9]。BDNF为中枢神经系统分布最广泛的一种营养因子，对大脑和外周神经元的存活、保持、生长及损伤后修复方面起着保护作用[10]。有研究发现分裂症患者的血清BDNF浓度明显低于正常健康对照组，这可能与疾病发生及认知功能损害有关[11]。袁杰等发现，精神分裂症患者未治疗期越长，BDNF水平下降越明显，提示BDNF水平或许是精神分裂症患者发展的生物学指标之一[12]。并且，有学者认为患者体内的BDNF水平降低程度与分裂症引起的神经损害严重程度呈正性相关[13]。多数研究认为抗精神病药物可以提高患者体内BDNF水平，而且精神症状改善越好则外周BDNF浓度提高越明显[14]。曾妍等探讨分裂症患者血清BDNF的水平和特点，通过对比治疗前后PANSS量表评分及血清BDNF水平，发现分裂症患者血清BDNF水平明显低于正常对照人群；患者血清BDNF水平与其病程和疾病严重程度无明显相关[15]。本研究使用加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂症，病情明显好转的同时，血清BDNF浓度有所提高，支持上述观点，从客观指标方面证实加味温胆汤联合利培酮疗效优于单用利培酮。但本研究存在样本量不大、观察时间较短等不足，仍需在今后研究中继续扩大样本量，追踪患者的预后、复发等情况。

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[3]Azua SRD，Matute C，Stertz L，et al.Plasma brain-derived neurotrophic factor levels，learning capacity and cognition in patients with?first episode psychosis[J].BMC Psychiatry，2013，13（13）：1-9.

[4]Ajami A，Hosseini SH，Taghipour M，et al.Changes in serum levels?of brain derived neurotrophic factor and nerve growth factor-beta in schizophrenic patients before and after treatment[J].Scand J Immunol，2014，80（1）：36-42.

[5]田德禄.中医内科学[M].北京：人民卫生出版社，2009：126.

[6]江开达.精神病学[M].北京：人民卫生出版社，2005：49.

[7]窦乃建.加味温胆汤联合利培酮治疗精神分裂40例[J].光明中医，2012，27（7）：1411-1412.

[8]郭育君.温胆汤加减协同治疗精神分裂症的疗效[J].中国当代医药，2013，20（3）：112-113.

[9]Toyooka K，Asama K，Watanabe Y，eta1.Decreased levels of brain derived neurotrophic factor in serum of chronic schizo phrenic patients[J].Psychiatry Res，2002（110）：249-257.

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A Randomized Controlled Trial of Jiawei Wendan Decoction Combined with Risperidone on Patients with Schizophrenia

ZHU Zhimin，LIU Yun，LU Linsheng.The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical U-niversity，Guangzhou Huiai Hospital，Guangdong，Guangzhou 510370，China.

Objective：To investigate the efficacy and safety of Jiawei Wendan Decoction and risperidone on the patients with schizophrenia.Methods60 patients were randomly divided into the experimental group and the control group by random number table，30 cases in each group.The experimental group was treated with Jiawei Wendan Decoction and risperidone.The control group was treated with risperidone and placebo.Before and after six weeks and twelve weeks of the treatment，the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）scores and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were used to detect the curative effect.Twelve weeks before and after treatment，blood serum was extracted to measure the levels of brain derived neurotrophic factor（BDNF）.A side reaction scale（TESS）was used to monitor side effects of drugs.ResultsSix weeks and twelve weeks after treatment，PANSS scores of the experimental group and the control group both reduced than before（P＜0.05）.Six weeks and twelve weeks after treatment，PANSS scores of the two groups had statistically significant difference（P＜0.05）.After twelve weeks′treatment，the effective rate of the two groups had statistically significant difference（P＜0.05）.Six weeks and twelve weeks after treatment，the blood serum concentration of BDNF in both groups were higher than before（P＜0.05）.Twelve weeks after treatment，the difference of BDNF concentration between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.The experimental group had fewer adverse reactions than the control group（P＜0.05）.ConclusionJiawei Wendan Decoction combined with risperidone is more effective on schizophrenia than risperidone alone，and has fewer side effects.

Jiawei Wendan Decoction；Risperidone；Schizophrenia

R749.3

B

1004-745X（2017）10-1851-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.053

广州市中医药科技项目（20152A011017）

2017-04-13）