自拟养阴解毒汤治疗鼻咽癌放疗致急性放射性口腔黏膜炎的临床观察*

鹿 红 张 燕 宋 威 赵 迪△

（1.南京中医院大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京210029；2.南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院，江苏 南京21000）

·临床观察·

自拟养阴解毒汤治疗鼻咽癌放疗致急性放射性口腔黏膜炎的临床观察*

鹿 红1张 燕2△宋 威1赵 迪1△

（1.南京中医院大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京210029；2.南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院，江苏 南京21000）

目的观察自拟养阴解毒汤治疗鼻咽癌放疗过程中所致急性放射性口腔黏膜的临床效果并探讨其机制。方法将根治性放疗鼻咽非角化性鳞癌患者64例采用简单随机法分为治疗组与对照组各32例，治疗组于放疗前1周即开始服用养阴解毒汤；对照组以地塞米松加利多卡因加重组人粒细胞集落刺激因子加维生素B12混合溶液漱口，自放疗开始至放疗结束，期间两组进行疗效对照观察；并通过检测血清C反应蛋白（CRP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）及白细胞介素-6（IL-6）指标客观检测炎症反应情况。结果治疗组急性放射性口腔黏膜炎的发病率明显低于对照组（P＜0.05）；治疗组总有效率为96.88%，高于对照组的67.74%（P＜0.05）；同时养阴解毒汤处理组血清CRP、TGF-β1及IL-6明显较对照组降低（P＜0.05）。结论养阴解毒汤防治放射性口腔黏膜炎效果良好。

养阴解毒汤 急性口腔炎 放射疗法

全世界范围内鼻咽癌地区主要集中在亚洲，中国是其中的高发地区之一，尤其以长江以南的南方地区为甚。放射治疗是鼻咽癌的最重要治疗手段，但X-射线照射肿瘤过程中无法避免地要经由口腔黏膜，故而继发严重的急性放射口腔黏膜炎；其中这些口腔黏膜炎中的重症患者极有可能因剧烈疼痛、无法进食等继发状况导致中断或无法完成放射治疗，极大影响鼻咽癌患者总生存率[1-2]。因此，预防或减轻由放射治疗起的口腔黏膜反应，特别是运用中医中药方法预防及治疗急性放射性口腔黏膜炎，一直是临床医师研究的热点[3-4]。本文总结近年笔者所在医院放疗科在鼻咽癌患者放疗中全程应用自拟养阴解毒汤减煎剂的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：年龄25～79岁；经病理学诊断确诊为鼻咽癌患者，剔除M1期患者（依据2008中国鼻咽癌分期，分为T：肿块的大小。N：区域淋巴结的转移。M：有无远处转移，分Ⅰ～Ⅳ期）；符合我国急性放射性口腔黏膜损伤诊断标准[3]；患者一般情况评估以卡氏（karnofsky）评分为准，评分大于≥80分，总平均88.5分；同意接受本治疗方案；初次治疗，即为治疗前未经过任何放、化疗；放疗前无明显口腔咽喉炎症。排除标准：有心血管循环系统、消化系统、泌尿系统、造血系统、精神及神经系统及全身免疫系统等原发性疾病者。脱落标准：治疗期间未经许可自行使用其他药物，导致无法判定本研究治疗效果者；或要检查结果资料不全所致治疗效果无法客观评估。

1.2 临床资料 入组病例来自江苏省中医院放疗科自2015年1月至2016年3月期间经病理学明确诊断为鼻咽非角化性鳞癌而收住入院行根治性放疗的住院患者，共计64例。患者一般情况卡氏评分均≥80分。采用简单随机法随机分为两组。治疗组32例，男性21例，女性11例；年龄25～69岁，平均54.30岁。对照组32例，男性22例，女性10例；年龄29～75岁，平均53.10岁。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 放射治疗：所有病例均予目前国内国际标准的调强放射治疗（IMRT）；本观察中放射治疗机器为美国原装进口VARIAN-ix系列医用电子直线加速器，并配有先进的多叶准直器（MLC-60）、性能可靠的锥形束CT（CBCT）验证系统，以上均能保准患者精准照射，特别是在首次治疗及后续每周通过CBCT验证系统保证了患者治疗期间的照射精度；物理计划系统采用Varian Eclipse8.6计划系统；每次DT 1.80～2.18Gy，每周照射5次。鼻咽部照射总剂量为32～36次，共66～72 Gy；颈淋巴结转移灶根治剂量为64～66 Gy/30～33次。共60～66 Gy；颈部淋巴结区域预防剂量为28次，共50.4 Gy。同期化学治疗：TP方案2周期 （紫杉醇d1，120 mg；d8，90mg+奈达铂40mg d2～4）。 治疗组：患者从入院放疗第1日开始配合口服自拟养阴减毒汤加减煎剂，每日1剂，上午和下午各1次。本方参照《小儿药证直诀》中经典名方：主以六味地黄丸为整方基础，其主要组份为：生地黄12 g，山茱萸肉10 g，山药10 g，泽泻10 g，牡丹皮10 g，茯苓10 g，麦冬10 g，黄芩10 g，白花蛇舌草12 g。放疗期间配合食盐水漱口，每日数次。对照组：重组人粒细胞刺激因子300μg加利多卡因0.2 g加地塞米松10 mg加Vitamin B121 mg混悬液，每日4～6次，慢速含服[4-5]。

1.4 疗效标准 自治疗起始，监测两组患者口腔黏膜损伤出现的时间；同时依据RTOG急性放射性口腔黏膜损伤分级标准（表1）评估病损程度。放射性口腔黏膜损伤诊断国家标准：中华人民共和国GBZ162-2004放射性口腔黏膜炎的诊断标准执行。

1.5 ELISA法检测患者血清转化生长因子-β1（TGF-

表1 放射性口腔黏膜炎诊断标准

评估患者口咽部疼痛等级。0分：无痛。1～3分：轻度疼痛。4～6分:中度疼痛。7～9分：重度疼痛。10分：极度疼痛。β1）、白介素-6（IL-6）水平 留取患者治疗前后血清，按照TGF-β1、IL-6的ELISA检测试剂盒说明书进行，每组设6个平行孔，同时做对照孔。

1.6 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验及 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组急性放射性口腔黏膜炎病程持续时间比较

纵观两组患者行放射治疗中，均有不同程度的急性放射性口腔黏膜损伤出现。经统计：治疗组和对照组出现黏膜损伤平均时间分别为（21.4±4.1）d和（15.2±3.5）d。提示：1）治疗组口腔黏膜炎出现时间迟发于对照组；2）治疗组口腔黏膜炎持续时间明显长于对照组。2.2两组急性放射性口腔黏膜炎发病情况比较 见表2。治疗组有9例在出现Ⅲ、Ⅳ级损伤；而对照组在放疗结束时发生Ⅲ、Ⅳ级损伤患者达19例（P＜0.05）。治疗组重症患者少于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组急性放射性口腔黏膜炎发生情况比较（n）

2.3 两组临床疗效比较 见表3。结果示治疗组总有效率高于对照组（P＜0.01）。

表3 两组临床疗效比较（n）

2.4 两组血清CRP浓度比较 见表4。治疗组血清CRP在伴发口腔黏膜炎期间升高，但低于对照组（P＜0.05）。

2.5 两组血清TGF-β1、IL-6水平比较 见表5。治疗前两组的TGF-β1、IL-6血清水平差异均无统计学意义（P＜0.05）。在放射治疗结束时及放疗后3个月，对照组TGF-β1、IL-6较治疗前均明显升高（P＜0.01）；放疗结束时TGF-β1、IL-6血清水平均达到高峰水平；与对照组比较，治疗组能够明显降低放疗结束时及放疗后3个月的患者血清TGF-β1、IL-6水平（P＜0.01）。

表4 两组患者血清中CRP浓度的比较（mg/L，±s）

表4 两组患者血清中CRP浓度的比较（mg/L，±s）

与对照组同期比较，△P＜0.05。

组 别 治疗后14 d治疗后治疗组23.77±3.92△8.12±3.12△对照组39.06±3.92 14.10±4.15 n治疗前32＜1 30＜1

表5 两组患者血清TGF-β1及IL-6水平比较（μg/L，±s）

表5 两组患者血清TGF-β1及IL-6水平比较（μg/L，±s）

与本组放疗开始时比较，*P＜0.01；与对照组同期比较，△P＜0.01。

组 别 时间TGF-β1 IL-6治疗组 放疗开始2.31±0.39 4.11±0.41（n＝32） 放疗结束13.27±0.31*△16.22±0.36*△放疗后3个月5.16±0.64*△7.21±0.49*△对照组 放疗开始2.71±0.51 4.50±0.57（n＝32） 放疗结束28.53±0.60 29.13±0.49放疗后3个月12.51±0.47 15.31±0.76

3 讨 论

鼻咽部恶性肿瘤是东亚地区高发恶性肿瘤，以我国南方地区为甚；由于鼻咽部特殊解剖结构原因，X射线主导的放射治疗是目前该病最有效治疗手段。由于鼻咽癌相对于其他恶性肿瘤预后较好，其Ⅱ、Ⅲ期的5年总生存率可高达70%～80%。故治疗过程中，我们尽可能给予患者肿瘤病灶区域及周围相应淋巴引流区域较高治疗剂量。但是较高的照射剂量不可避免地带来相应的放射性口腔黏膜损伤，也是鼻咽癌放化疗中最常见的并发症。中医学认为，鼻咽癌归属中医“鼻渊”“瘰疬”等类病症[6-7]；同时X射线在中医中被认为是“火邪之毒”，有伤阴耗津之恶；故放疗患者常予以养阴生津辅助患者安度放疗之伤。

本研究中自拟养阴解毒汤主要以《小儿药证直诀》中的经典名方——六味地黄丸为基础。此方着重运用生地黄，其主要功效以入肝血分，主效为养阴凉血之用，既有清营血热之功又兼顾养阴生津润燥，为本方之君药；鼻咽癌放疗患者中多有阴虚阳失所制，故以牡丹皮清泄相火，并制山茱萸肉之温；茯苓淡渗脾湿，既助泽泻以泄肾浊；麦冬有润肺养阴、益胃生津、清心除烦之效，用于热病伤津，舌干口渴、食欲不振，可减轻放疗引起的口干、口渴，且“鼻为肺之窍”鼻咽癌放疗中易致伤阴津伤，虚火上身，合并有养阴生津之效。黄芩入肺经，善清泄上焦湿热及肺火[8]。白花蛇舌草功善清热解毒、消散痈肿。纵观全方恪守病机，攻邪兼顾扶正，扶正且不纵邪，在改善鼻咽癌放疗患者口干、咽痛、口腔溃疡等严重并发症同时，极大提高了患者生活质量[9-10]。其功能在于养阴解毒，清肺养胃。治疗期间，根据患者口腔黏膜炎症症状严重程度，酌情予以加减白花蛇舌草、半枝莲、肿节风、连翘、金银花、生地黄等诸药以增强清热解毒、养阴生津之力，促进口咽黏膜的修复和生活质量的改善[11-12]。本观察表明，治疗组明显推迟了口腔黏膜损伤的发生时间，极大地降低了严重口腔黏膜炎的发生率。

CRP是机体炎症、感染或损伤时由肝脏合成的血浆蛋白，是反映炎症反应的主要指标[13-14]。CRP作为目前最为常用的评估急性炎症反应的指标，既往CRP在放射性损伤研究中主要集中在放射性肺炎等方面[15-16]，在本研究里也将其作为评价疗效的判定指标之一，这也是为提高此类研究的量化评分及客观性有所提高。IL-6、TGF-β1细胞因子目前被认为是介导放射性口腔黏膜炎及颈部纤维化的重要介质。放射线对于正常组织的损伤激活以免疫组化检测核因子-κB（NF-κB）为主的炎症信号通路，促进由巨噬细胞、淋巴细胞等炎性免疫细胞分泌的IL-6的大量释放，造成炎症级联反应；TGF-β1作为体内重要的炎症损伤修复因子，反映了急性放射性口腔黏膜炎发生程度。本研究发现IL-6、TGF-β1血清水平在放疗结束时及放疗后3个月较治疗前均有明显升高，但经中药处理组的升高水平明显低于普通西药处理组，且在放疗结束时达到高峰，反映了炎症因子及炎症修复因子的动态变化。

本研究治疗组疗效明显优于对照组，其总有效率达96.88%，而对照组为67.74%；与对照组相比，治疗组也明显降低了急性放射性鼻咽癌的发生等级，不仅患者疼痛、吞咽困难等主客观症状得到显著缓解甚至消失，而且急慢性炎症相关指标CRP、IL-6、TGF-β1等血清水平改善客观上亦有验证。同期临床观察发现，自拟养阴解毒汤亦能改善患者失眠、便秘、盗汗等其他随身症状，有效提高了鼻咽癌患者放疗期间的生活质量，缓解了患者对于放射治疗的不安情绪，提高患者放疗完成率，从而有效提高总生存率，坚定了患者及家属治疗信心，也为构建良好医患关系夯实了基础。

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Effects of Yangyin Jiedu Decoction on Acute Oral Mucositis Caused by Radiation

LU Hong，ZHANG Yan，SONG Wei，et al.Affiliated Hospital of Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Traditional Chinese Medicine Hospital of Jiangsu Province，Jiangsu，Nanjing 210029，China.

Objective：To observe the clinical effect of Yangyin Jiedu Decoction on acute radiation oralmucosa caused by radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma（NPC）and explore its mechanism.Methods64 cases of esophageal malignancies were randomly divided into the treatment group and the control group，32 cases in each.The treatment group began taking Yangyin Jiedu Decoction 1 weeks before radiotherapy.The control group was treated with dexamethasone plus lidocaine and recombinant human granulocyte colony stimulating factor plus vitamin B12mixed solution.From the beginning of radiotherapy to the end of radiotherapy，the two groups were compared with curative effect observation.The levels of serum CRP，TGF-β1 and IL-6 were used to detect the inflammatory response.ResultsIncidence rates of acute radiation oralmucositis of the treatment were less than that of the control group（P＜0.05）.The effect rate of the treatment group was 96.88%，while that of the control group was 67.74%（P＜0.05）.The levels of serum CRP，TGF-β1 and IL-6 was significantly lower than the control group（P＜0.05）.ConclusionYangyin Jiedu Decoction was effective on acute radiation oralmucositis caused.

Yangyin Jiedu Decoction；Acute oralmucositis；Radiotherapy

R730.59

B

1004-745X（2017）10-1797-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.034

国家自然科学基金资助项目（81301971）

△通信作者（电子邮箱：9964307@qq.com）

2017-02-13）