沙利度胺在口腔黏膜病治疗中的临床应用及不良反应

王海燕+陈影

摘 要 20世纪50年代，沙利度胺因有严重的致畸作用而被撤出了市场。不过，此后的研究发现，沙利度胺具有调节免疫、抑制炎症和抗新生血管形成等作用，并于2006年在美国率先获准治疗多发性骨髓瘤，从而再次引起了医学界的关注。本文介绍近年来沙利度胺在口腔黏膜病治疗中的临床应用及研究进展。

关键词 沙利度胺 白塞病 口腔扁平苔藓 克罗恩病 复发性阿弗他口炎

中图分类号：R979.5； R781.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）19-0011-04

Thalidomide for oral mucosal diseases： a review of clinical uses and adverse reactions

WANG Haiyan*， CHEN Ying

（Department of Oral Mucosal Diseases， the 9th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Thalidomide was withdrawn from the market due to severe teratogenicity in 1950s. New progress has

been made in the pharmacological effects and the clinical studies of thalidomide in recent years and it is found that thalidomide possesses such functions as immune regulation， inhibition of inflammation and anti-angiogenesis. FDA approved its use for the treatment of multiple myeloma in 2006， which once again aroused the concern of the medical profession. This article summarizes the clinical application of thalidomide in the treatment of oral mucosal diseases and its research progress.

KEY WORDS thalidomide； Behcets disease； oral lichen planus； Crohns disease； recurrent aphthous ulcer

沙利度胺（thalidomide）属谷氨酸衍生物，是在研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用。但投入使用后不久，沙利度胺即因导致出现了大量海豹肢畸形儿而被撤出了市场。就在沙利度胺声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现沙利度胺治疗麻风结节性红斑的疗效很好。经过34年的慎重研究，1998年美国FDA率先再次批准沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑。此后的研究发现，沙利度胺具有调节免疫、抗炎和抗新生血管形成作用，因此可望得到更广泛的临床应用，尤其是在治疗某些皮肤黏膜病、血液病和肿瘤方面。本文仅介绍近年来沙利度胺在口腔黏膜病治疗中的临床应用及研究进展。

1 药代动力学

沙利度胺属谷氨酸衍生物，几乎不溶于水和油脂，急性毒性极低。沙利度胺实是其（S）-和（R）-对映体的等比例外消旋体，两种对映体的生物学活性不同，其中（S）-沙利度胺具有免疫调节作用，（R）-沙利度胺则有镇静、止痛和缓解妊娠反应的作用。（S）-沙利度胺的两个代谢物有严重的胚胎毒性和致畸作用，孕妇在妊娠第1 ～ 2个月内服用会致胎儿畸形。研究表明，对健康的男性志愿者单次给予沙利度胺200 mg，测得其吸收半衰期为（1.7±1.05）h，消除半衰期为（8.7±4.11）h，达到血浆药物浓度峰值的时间为（4.39±1.27）h，血浆药物浓度峰值为（1.15±0.2）mg/L[1]。沙利度胺基本不经肾脏排泄，且几无药物蓄积。不过，目前还不知道沙利度胺在人体内代谢和消除的确切路径，推测主要通过水解降解，少部分通过酶催化羟化，其中非酶水解产生12种降解产物，部分降解产物还会经细胞色素P450酶进一步代谢[2]。

2 作用机制

2.1 抗炎作用

沙利度胺可以不同的方式及在不同的细胞水平上影响白细胞、内皮细胞和角质细胞等靶细胞黏附分子的表达，改变黏附分子的浓度，进而影响炎症组织的白细胞外渗并抑制炎症反应。

α-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）主要产生于单核细胞、巨噬细胞和活化T淋巴细胞，会诱导促炎症介质、基质金属蛋白酶和黏附分子的表达，因此沙利度胺主要通过抑制因TNF-α生成过多所导致的炎症瀑布效应而呈现抗炎作用[3]。Sampaio等[4]的研究发现，沙利度胺可通过刺激单核细胞与激活T淋巴细胞来抑制TNF-α mRNA的表达及蛋白质合成。体外实验显示，沙利度胺及其类似物可降低瘤型麻风诱导的TNF-α和白介素-2 mRNA的表达[5]。新近的研究结果进一步支持了沙利度胺影响TNF-α合成是其临床治疗免疫紊乱疾病如麻风病等有效的药理学基础的结论[6]。多年的研究证实，沙利度胺主要通过降解TNF-α mRNA而减少单核细胞产生TNF-α，但具体机制尚不清楚。然而，沙利度胺对TNF-α的影响似很复杂，因为亦有相反结论的研究报告，即其在许多炎症性疾病中还表现为有促TNF-α生成的作用，如可减少培养基内的单核细胞凋亡，使得TNF-α生成相应增多[7]。有研究认为，沙利度胺抑制TNF-α生成的作用似乎還与其抑制TNF-α的转录因子核因子-κB的活性有关，这可能涉及到其抑制了I型κB激酶的活性[8]。endprint

2.2 免疫调节作用

沙利度胺似对参与免疫应答的许多细胞因子有抑制或激活作用。研究显示，沙利度胺可激活CD8+ T淋巴细胞，降低CD4+ T淋巴细胞/CD8+ T淋巴细胞的比值[9]。此外，沙利度胺对T细胞因子亦有调节作用，可抑制白介素-2和γ-干扰素生成、增加白介素-4和白介素-5生成，并可抑制白介素-1、白介素-8、白介素-6和某些化学激动素的生成[10]。

2.3 抗新生血管形成作用

沙利度胺有抑制新生血管形成的作用，可能机制包括抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和β-成纤维细胞生长因子（β-fibroblast growth factor， β-FGF）、下调内皮细胞aVβ3-整合素的表达和调节细胞黏附分子的表达[11]。而在肿瘤新生血管形成过程中，β-FGF和VEGF起着关键作用，因此沙利度胺具有抗肿瘤活性。VEGF的自分泌和旁分泌可致多发性骨髓瘤细胞增殖和白细胞过多症恶化。沙利度胺可抑制肿瘤细胞分泌VEGF，由此减少肿瘤细胞的迁移和黏附[12]。抑制新生血管形成可致组织缺氧并可阻止肿瘤细胞与细胞外基质的黏附，进而阻断肿瘤的播散性转移。此外，肿瘤新生血管形成的能力对肿瘤的生长及其转移十分关键。总之，沙利度胺可通过抗新生血管形成作用发挥抗肿瘤作用。沙利度胺的致畸作用也可能与其具有抗新生血管形成作用有关[13]。

2.4 镇静、催眠作用

沙利度胺具有一谷氨酰胺环的分子结构，与其他催眠及镇静药的化学结构相似，因此其亦有镇静、催眠作用。但与巴比妥类药物不同，沙利度胺既不会导致呼吸抑制，也不会引起协调紊乱，有研究认为这与外周瞬时感受器电位香草酸受体的参与有关[14]。

3 治疗口腔黏膜病有效的可能机制

3.1 治疗白塞病

Direskeneli等[15]的研究显示，沙利度胺治疗可在白塞病早期降低CD8+ T淋巴细胞/CD11b+ T淋巴细胞的比值、降低TNF-α受体和自然杀伤细胞的水平，在白塞病后期提高CD4+ CD45核糖核蛋白阳性的记忆T细胞和T细胞抗原识别受体-γδ+ T细胞的水平。沙利度胺可降低TNF-α mRNA的半衰期和减少白细胞上TNF-α诱导的黏附分子量[16]。在沙利度胺的作用下，中性粒细胞的趋化和吞噬功能降低。核因子-κB是一种炎症反应中的核转录因子，是激活TNF-α的关键分子之一，可通过调节凋亡相关因子而使T淋巴细胞免于凋亡，并可能导致炎症反应的时间延长，而沙利度胺可抑制T淋巴细胞和上皮细胞中核因子-κB的活化[17]。

3.2 治疗复发性阿弗他口炎

复发性阿弗他口炎的发生是多因素综合作用的结果，包括T淋巴细胞亚群的失衡、外周血中出现循环免疫复合物和氧自由基破坏了生物膜功能等。Radomsky等[18]的研究显示，沙利度胺可降低单核细胞和中性粒细胞对化学诱导物的敏感性，降低单核细胞和中性粒细胞的吞噬作用及减少过氧化物和氢氧自由基的产生，拮抗前列腺素E2、前列腺素F2、组胺、5-羟色胺和乙酰胆碱的作用，并稳定溶酶体膜。

Günzler[19]对数项开放性、非安慰剂对照研究的分析表明，沙利度胺治疗可明显改善轻至重度口腔溃疡患者的病情。一项多中心、交叉临床试验比较了沙利度胺100 mg/d与安慰剂治疗严重复发性阿弗他口炎的疗效，结果显示2个月后两组完全缓解患者数分别为32和6例，且沙利度胺治疗组中大部分没有获得完全缓解患者在口腔溃疡数量方面也均有所改善[20]。沙利度胺治疗的感觉神经副作用包括嗜睡、头痛和情绪改变，包括1例精神病，但停药后这些副作用均消退。

3.3 治疗口腔扁平苔藓

口腔扁平苔藓的病因尚不清楚，但临床上使用糖皮质激素和氯喹等免疫抑制剂治疗有效，说明与免疫因素有关。有关研究发现，对口腔扁平苔藓，病损早期主要由辅助性T细胞（helper T cell， Th）和单核、巨噬细胞介导，CD4+ T淋巴细胞/CD8+ T淋巴细胞的比值升高；病损后期由抑制性和细胞毒性T细胞介导，CD8+ T淋巴细胞增多，CD4+ T淋巴细胞/CD8+ T淋巴细胞的比值下降，且CD8+ T淋巴细胞多靠近基底膜区分布[21]。沙利度胺可激活CD8+ T淋巴细胞，降低CD4+ T淋巴细胞/CD8+ T淋巴细胞的比值。沙利度胺还具有上调Th2型免疫的作用，可促进Th2型细胞因子（参与体液免疫，如白介素-4和白介素-5）的生成，并抑制Th1型细胞因子（参与细胞免疫，如γ-干扰素）的分泌[22]。沙利度胺对T细胞的调节作用是其治疗口腔扁平苔藓有效的药理学基础。

3.4 治疗克罗恩病

抑制TNF-α是沙利度胺治疗克罗恩病有效的主要药理学基础之一。在克罗恩病患者肠壁黏膜层和固有层可见大量TNF-α表达[23]。沙利度胺可直接抑制单核细胞生成TNF-α，且可通过多种细胞来减少TNF-α的生成，包括肠黏膜的单核细胞、小神经胶质细胞等[24]。克罗恩病的另一重要病理学特点是T细胞调节障碍所致Th1型反应过度[25]。克罗恩病患者的肠壁淋巴细胞会释放大量γ-干扰素，肠黏膜固有层巨噬细胞亦会释放白介素-12[26]。在动物模型中，使用抗白介素-12单克隆抗体治疗可改善和防治以Th1型反应为特征的大肠炎[27]。下调Th1型反应及诱导Th2型反应可部分解释沙利度胺治疗克罗恩病有效的机制[28]。克罗恩病会致黏膜下血管增生，患者血清中促新生血管形成性细胞因子VEGF和β-FGF的水平较高并与疾病的活动性显著相关，而沙利度胺可抑制由VEGF和β-FGF诱导的血管增生，且此作用与抑制TNF-α无关。克罗恩病的常规治疗方法为联合使用糖皮质激素、5-氨基水杨酸等免疫抑制剂，但疗效不确切。 Lazzerini等[29]的研究显示，对青少年炎症性肠病患者使用沙利度胺115 ～ 215 mg/（kg·d）平均治疗36个月，结果75%患者的症状得到缓解。沙利度胺治療的神经炎副作用发生率为25%，但出现神经炎患者的累积用药剂量均在28 g以上。目前，沙利度胺已成为治疗炎症性肠病的一种新药。endprint

3.5 治療盘状红斑狼疮

盘状红斑狼疮患者外周血中的γ-球蛋白水平升高、CD4+ T淋巴细胞/CD8+ T淋巴细胞的比值升高、类风湿因子阳性、抗核抗体阳性等。沙利度胺治疗盘状红斑狼疮有效的作用机制尚不清楚，可能与其可抑制中性粒细胞的趋化和巨噬细胞的吞噬功能等有关。沙利度胺可用于治疗经羟氯喹、糖皮质激素等常规治疗无效的难治性或复发性盘状红斑狼疮患者。Knop等[30]的研究显示，对60例慢性盘状红斑狼疮患者使用沙利度胺治疗2年，结果90%患者的疾病得到显著改善，但停药后有71%患者的疾病复发。在该研究中，25%的患者出现了感觉神经副作用。

4 不良反应

单用沙利度胺治疗的最常见副作用是剂量依赖性的多发性神经炎，其发生可能与患者的机体状态有关，且停药后仍可能进展，老年患者、尤其是伴有黄斑变性患者更易出现周围神经症状。沙利度胺治疗青少年的免疫性疾病或肿瘤时应常规进行神经生理评估，以减轻其可能带来的损害[31]。联合沙利度胺治疗的严重副作用是深静脉血栓，同时接受沙利度胺和化疗治疗患者的发生率较高，但很少导致动脉栓塞。深静脉栓塞可能引发肺栓塞、心肌梗死和脑静脉血栓形成。沙利度胺治疗的其他副作用包括便秘、疲劳、红皮病、表皮剥落性皮炎、恶心、情绪改变、水肿、头痛、头晕、指甲变脆、甲状腺分泌活性降低和心动过缓等，严重程度一般不高，且剂量减少后程度减轻、甚至副作用消失。沙利度胺亦可能有肝毒性。

沙利度胺具有致畸性，可能机制[32]包括：①抑制供给长骨生长的必要血供，从而诱发四肢缩短或缺失；②下调有关黏附分子如CDlla/CDl8、CD49d/CD29和CD61的表达，从而干扰器官形成；③损伤感觉神经纤维，从而影响骨和肌肉生长。无论是何机制所致，单剂沙利度胺就可给妊娠34 ～ 50 d的孕妇带来严重的后果，至于确切的畸形形态则与用药时间有关，如在闭经后38 ～ 43 d内服用可致出现婴儿上臂缺失，40 ～ 45 d内服用可致出现胃肠道畸形（包括幽门狭窄和十二指肠闭锁），42 ～ 47 d内服用可致出现下肢海豹肢畸形，但沙利度胺对胎儿智力没有不良影响。

5 小结

尽管沙利度胺存在致畸性，但其具有的抗炎及免疫调节等作用都已受到临床的重视，并用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤等。此外，沙利度胺还有神经毒性等副作用，需进一步研究以获得更深入的认识。笔者建议，可在权衡风险效益比并征得患者同意的基础上使用沙利度胺，同时谨慎、连续地监测其治疗疗效和副作用。

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