西咪替丁应用的安全性研究进展

刘玉明+++何颖++沈先荣

[摘要] 西咪替丁作为H2受体拮抗剂，除用于治疗消化性溃疡外，在临床中具有许多新的药理作用及用途。由于西咪替丁显著的疗效和良好的安全性，该药的临床应用越来越广泛，处方量与日俱增。但是近年来许多报道表明西咪替丁可引发各种不良反应，包括神经系统、生殖系统、变态反应、心血管系统、泌尿系统、内分泌系统不良反应以及药物相互作用禁忌等。有的不良反应发生率较高，但对于一些潜在的、罕见的药物不良反应也应引起高度重视。本文对西咪替丁安全性及其不良反应的研究进展进行综述，为提高西咪替丁药物的临床疗效及安全性提供依据。

[关键词] 西咪替丁；安全性；不良反应；研究进展

[中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（b）-0029-04

Research progress on application safety of Cimetidine

LIU Yuming HE Ying SHEN Xianrong

The PLA Key Laboratory of Biological Effect and Medical Protection on Naval Vessel Special Environment， Naval Medical Research Institute， Shanghai 200433， China

[Abstract] The H2-receptor antagonist Cimetidine， an antiulcer drug， has many new pharmacologic actions and clinical applications. Due to its notable curative effect and good safety， Cimitidine is increasingly applied in clinic and its prescriptions is growing. But in recent years the studies have shown that Cimetidine has the possibility of leading to adverse reactions in several aspects， such as in nervous system， reproductive system， anaphylaxis， cardiovascular system， urinary system， endocrinium and drug interactions. All these adverse reactions include not only some high incidence adverse reactions， but also some potential or rare ones. This article reviews the research progress on the safety of cimetidine and its adverse effects， in order to improve therapeutic effect and safety of clinical medications.

[Key words] Cimetidine； Safety； Adverse reactions； Research progress

西咪替丁又名甲氰咪胍、泰胃美，是一种H2受体拮抗剂，能竞争性抑制组织胺对壁细胞H2受体的作用，较好地抑制胃酸的分泌。西咪替丁由Smith Kline&Frech研制，于1976年在英国上市，1979年FDA批准在美国上市，临床上主要用于治疗胃、十二指肠溃疡。西咪替丁的出现是消化性溃疡治疗史上的第一次革命。在国家食品药品监督管理总局（CFDA）网站检索，目前获批“国药准字”的西咪替丁片有387条记录，西咪替丁胶囊有213条记录，西咪替丁注射液有38条记录。随着临床研究的推进，尽管西咪替丁是安全的，但临床中不合理用药可能产生个案的严重不良反应。为了加强对西咪替丁新用途的开发应用，笔者对近年来西咪替丁的安全性进行综述，旨在为该药的深入开发奠定基础，也为临床医生的合理用药提供参考。

1 西咪替丁用药安全性高

西咪替丁具有多種药理作用，除具有抗溃疡作用外，在其他消化系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、肿瘤等方面作用迅速，用药安全，且无严重不良反应[1]。刘发华[2]对收集的急性胃肠炎患者82例进行分组研究，一组接受左氧氟沙星治疗，另一组接受西咪替丁治疗，经过对比，西咪替丁组总治愈率为97.6%，左氧氟沙星组为78.0%，差异有统计学意义（P < 0.05）。西咪替丁组发热、腹痛及腹泻等症状或体征的消退时间均较短，由此可见西咪替丁对急性胃肠炎患者治疗效果好且安全性高。李志红[3]选取78例胃溃疡患者，将其随机分为观察组和常规组，观察组联合使用西咪替丁和阿莫西林治疗，可快速改善患者症状，有效根除幽门螺旋杆菌，具有较高安全性。西咪替丁除了在消化系统疾病中应用安全性高，对呼吸系统疾病也具有较高的安全性。胡朝萍[4]选取78例毛细支气管炎患儿为研究对象，将其随机分成观察组与对照组，观察组采用普米克令舒联合西咪替丁辅助治疗小儿毛细支气管炎，治愈率显著提高且安全性高。周长明[5]选取入院治疗支气管哮喘患者136例，随机分为两组，对照组患者给予综合治疗（沙丁胺醇气雾剂、糖皮质激素、氨茶碱等），观察组在对照组治疗的基础上加用西咪替丁，经过对比，西咪替丁辅助治疗支气管哮喘的临床效果显著，能有效改善患者消化道不良反应的发生。因此，西咪替丁在临床应用中疗效确切，安全性高，值得临床推广。endprint

西咪替丁在病毒性皮肤病的治疗中也具有独特的疗效和作用，据陈前利等[6]报道西咪替丁可抑制前列腺素释放，减少发热反应的中间介质，间接促进退热，西咪替丁与抗病毒的药品联用治疗病毒性皮肤疾病可缩短病程，增加疗效，且不良反应少，安全性高。同样，西咪替丁在治疗小儿流行性腮腺炎[7]中，比利巴韦林效果更佳，不良反应发生率更低，更安全。

2 不良反应

2.1 神经毒性

许多临床报道表明，西咪替丁会产生神经毒性，出现神经精神障碍、昏迷及锥体外系症状，甚至超量服用可致中毒。朱瑞婕[8]收治1例带状疱疹患者，入院后给予更昔洛韦及西咪替丁静脉滴入，在输入西咪替丁约200 mL时患者出现胸闷、气短、头晕、乏力、视物不清、天旋地转、恶心、呕吐，未吐出胃内容物，有濒死感。朱瑞婕[8]同时收治另1例荨麻疹患者，入院后给予甲泼尼龙和西咪替丁静脉滴入，滴入西咪替丁半小时左右，开始出现指端麻木感，并逐渐向近心端和对侧上肢扩展，指端发白，指甲微绀，双足无异常，伴轻度胸闷，无呼吸困难，立即停止输液，半小时后麻木症状减轻，提示西咪替丁对神经系统会产生一定的毒性反应。洪莲花等[9]收治1例因额部及手腕部位出现皮疹伴皮肤瘙痒的患者，随后予以苯海拉明片、氯雷他定、西咪替丁，经治疗皮肤瘙痒缓解，但在服药第4天开始出现视物模糊、复视、下颏运动迟钝、头晕，经诊断双眼瞳孔散大，内斜视，考虑是药物不良反应而全部停止所使用药物，停药后症状改善。由此可知，西咪替丁对视神经有一定毒性且可引起眼肌麻痹。除此之外，西咪替丁也可引起颈强直、全身肌肉痉挛[10]、四肢抽搐[11]等不良反应。由于西咪替丁能够穿透血脑屏障，会影响到中枢神经系统，从而使中枢神经系统H2受体受到阻滞，因此在临床应用中应加强对神经毒性的监控。

2.2 生殖系统损伤

Beltrame等[12]以成年雄性大鼠为研究对象，进行随机分组，并于用药后50 d进行检测，结果表明西咪替丁组大鼠的精子浓度、精原细胞和精母细胞数量明显下降。维生素B12常用于治疗不孕不育，而使用西咪替丁合用维生素B12组的大鼠，能明显增加精子浓度，对精原细胞和精母细胞的恢复具有促进作用。因此，西咪替丁对生殖系统的损伤应引起注意。为了进一步证明其损伤作用，Beltrame等[13]以大鼠为实验对象，从细胞水平进行探讨，实验组腹腔注射西咪替100 mg/kg，对照组注射生理盐水，用药50 d后进行检测，发现西咪替丁可引起莱氏细胞（Leydig cells）的凋亡，并降低内分泌腺来源的血管内皮生长因子（EG-VEGF）的表达，进而引起睾丸血管的萎缩。莱氏细胞的发生与成熟过程都和细胞凋亡相关，细胞过度凋亡会使睾酮分泌明显减少，导致生精细胞凋亡增加，甚至不育[14]。EG-VEGF是高度表达于生殖器官中的一个血管生成因子，对生殖系统有很好的保护作用[15]。通过对莱氏细胞凋亡及EG-VEGF表达的影响，进一步验证了西咪替丁对生殖系统的损伤作用。同样García-García等[16]也用动物实验证明了西咪替丁可阻止睾丸细胞的生成并阻止甾体类固醇的合成。由于西咪替丁对生殖系统的损伤报道较少，今后在临床应用中应加强对生殖系统不良反应的密切关注，这对于该药的进一步扩大应用具有重要指导意义。

2.3 变态反应

彭军等[17]收治1例直肠恶性肿瘤，给予放射治疗，在化疗前1 d给予保护胃肠道黏膜处理，静脉滴注西咪替丁注射液0.4 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，约20 min后患者出现恶心、呕吐，立即停止输液，随后患者血压骤降至60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率60 次/min，指脉氧降至65%，继而出现呼吸困难、四肢湿冷、双侧上肢及面部大面积红斑，诊断为过敏性休克。立即采用吸氧、抗过敏、升压、扩容等措施，经过抢救，患者自行出院。由此可见西咪替丁可引起极其严重的变态反应。张莉[18]对306例西咪替丁不良反应统计发现，有13.1%为变态反应。提示西咪替丁引起的变态反应是较为常见的不良反应，在用药中应严格观察患者病情状况。

2.4 心血管系统损害

西咪替丁对心血管系统会造成损害。李丽等[19]将小儿血液科收治的腹型过敏性紫癜患儿83例，随机分为观察组（46例）和对照组（37例），通过对比研究发现，加用西咪替丁的观察组较对照组心率减慢，QT间期及QTLc延长，且两组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。建议在小儿接受西咪替丁临床治疗期间，监测心电图心率、QT间期及QTLc变化，避免室性心律失常的发生。

2.5 急性肾损伤

西咪替丁可以引起急性间质性肾炎，从而导致肾脏衰竭。郜香敏[20]对107例使用西咪替丁的患者进行统计分析，其中6例患者在治疗的第7周出现急性间质性肾炎，随后立即停药，急性间质性肾炎在停药1个月后逐渐愈合。由此可知西咪替丁在临床用药中可对肾脏产生损伤。同样西咪替丁可引起急性肾功能衰竭，且常伴多发性肌炎[21]。由于西咪替丁有50%～70%以原形经肾脏排出，因此，在临床用药中，肾功能不全者应减量或慎用。

2.6 内分泌影响

系统性红斑狼疮（SLE）是一种由多种因素引起机体内分泌免疫失调，产生一系列自身抗体所导致的多系统、多器官受累的自身免疫性综合征。长期以来，遗传倾向和内分泌因素被认为是SLE发病的内在基础，并在多种外在环境因素的作用下加剧机体免疫功能紊乱，加重病情。王喆[22]报道，有患者在使用抗生素后诱发了SLE活动加剧，未及时停用，也未给予大剂量的激素冲击治疗，造成SLE活动没能及时控制，加上使用西咪替丁后加剧SLE原有的自身免疫功能紊乱，致使SLE再次恶化失控，最终导致患者死亡。主要原因为西咪替丁的H2受体阻断作用，可干扰抑制T细胞的免疫监视功能及NK細胞的活性，进而加重SLE原有的免疫功能紊乱。姜玲敏等[23]报道1例SLE患者采用西咪替丁常规剂量治疗12 d出现新的狼疮皮损。提示对于SLE患者，如果出现消化道症状，在采用西咪替丁进行治疗时应谨慎。西咪替丁还能使血浆游离雌二醇水平升高，并能阻断雄激素受体。Lee等[24]动物实验证明西咪替丁对内分泌系统有损害作用。提示应加强西咪替丁对内分泌系统影响的预防，并采取积极的应对措施。endprint

2.7 药物相互作用禁忌

西咪替丁因价格低廉，应用方便，在临床中有较广泛的应用。西咪替丁可通过血脑屏障，产生一定的神经毒性；氨基糖苷类抗菌药物具有神经肌肉阻断作用，各种抗生素可引起神经肌肉麻痹，已有报道两者合用，神经肌肉阻滞作用发生率较高，使病情加重[25]。西咪替丁分子中咪唑环上的N可与细胞色素P450酶（CYP）亚铁血红素部分配体非选择性结合，引起酶活性障碍，并可使代谢减慢，活性增强。

西咪替丁抑制胃酸分泌，降低酸度，减少某些药物在体内的吸收。如：使四环素溶出率降低，作用减弱；干扰酮康唑的吸收，降低其抗真菌活性；还能减少铁剂的吸收。西咪替丁与乳酶生合用能产生拮抗作用，因乳酶生为乳酸杆菌的干燥制剂，在肠内分解糖类，产生乳酸，与西咪替丁降低酸度作用相悖。因此，在使用西咪替丁时，宜将乳酶生改用胰酶或其他助消化药。西咪替丁与卡托普利合用可诱发和加重精神症状；与硝苯地平合用，因提高后者生物利用度，有可能增加心绞痛的发生；和林可霉素合用，可在不改变其吸收速率和消除速率的情况下，通过增加吸收和改变分布容积，使血中林可霉素浓度升高，生物利用度提高。由于药物之间的相互作用，西咪替丁可使其他药物吸收减少，药效降低。西咪替丁若要与抗酸剂合用，可间隔1小时后再服；若与甲氧氯普胺合用，应加大西咪替丁的剂量，因为抗酸剂和甲氧氯普胺均可减少吸收西咪替丁的吸收，故不提倡合用。西咪替丁是多个药物转运体的底物，这些转运体多与药物的体内分布和肾脏排泄相关，西咪替丁可能与其他药物存在竞争肾脏排泄的问题[26]。因此，在临床应用中应密切关注联合用药的不良反应，对药物之间所出现的严重不良反应引起足够的认识。

3 小结

西咪替丁作为H2受体阻断剂，能够抑制组胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌，从而达到抗酸的作用。随着药理学研究的不断进展和临床应用的增多，发现西咪替丁具有许多不同于其他H2受体拮抗剂的新作用。基础和临床研究均表明，西咪替丁对临床呼吸系统疾病、皮肤病、心脏疾病、消化系统疾病等有确切疗效。西咪替丁作为一种成熟的老药有着广泛的应用前景，在开辟疾病的防治新疗法中具有重要指导意义。

随着西咪替丁在临床应用中的不断扩大，也出现了一些新的不良反应，如对神经系统、生殖系统、过敏性反应、心血管系统、泌尿系统、内分泌系统产生不良反应，尤其在西咪替丁联合用药时，不合理的配伍可能引起血药浓度降低或增高，产生疗效抑制或药物竞争现象，甚至药物结构发生变化。这些不良反应可能与西咪替丁的化学结构与药理活性有着直接联系，也可能与患者的个体差异有关。建议合理应用西咪替丁，不应过高效评价其疗以致滥用，应严格掌握剂量和疗程，建议临床医师严格按照说明书使用，做到安全、合理用药。同时，应加强西咪替丁药物治疗过程中不良反应的监测、随访。加强西咪替丁不良反应的监控对于该药物新功能的开发具有重要意义。

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（收稿日期：2017-03-10 本文编辑：程 铭）endprint