不同配比的包衣液制备单硝酸异山梨酯缓释胶囊对其缓释度影响与稳定性考察

天方药业有限公司，河南 驻马店 463000

不同配比的包衣液制备单硝酸异山梨酯缓释胶囊对其缓释度影响与稳定性考察

窦建华侯喜媛

天方药业有限公司，河南 驻马店 463000

目的探究不同配比的包衣液制备单硝酸异山梨酯缓释胶囊对其释放度的影响，并进行稳定性考察。方法采用挤出滚圆法制备单硝酸异山梨酯微丸，并以流化床包衣技术采用不同配比的包衣液1、2、3号对微丸行缓释包衣，筛选最优配比，同时以高效液相色谱法测定其释放度，进行加速和长期稳定性实验考察。结果最优的包衣液配比为3号；自制的单硝酸异山梨酯缓释胶囊3号与进口的单硝酸异山梨酯缓释胶囊释放度均符合药典要求，其Higuchi方程拟合结果显示其与进口药物间比较差异无统计学意义(P>0.05)；其加速和长期稳定性实验考察结果稳定。结论不同配比的包衣液对单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度影响不同，3号包衣液效果最佳，且所制备的单硝酸异山梨酯缓释胶囊稳定性良好，为进一步研究提供实验依据。

高效液相色谱法；挤出滚圆法；流化床包衣技术；释放度

单硝酸异山梨酯缓释胶囊属于硝酸酯类药物，用于心绞痛治疗中可使静脉扩张，帮助病患心脏前负荷得到明显改善，使心肌耗氧量下降。与此同时还可以实现冠脉扩张，提升心肌供血，使心肌耗氧量得以改善[1]。除此之外，单硝酸异山梨酯缓释胶囊还可以使血管内皮细胞对前列腺素的合成作用起到促进效果，对血小板血栓素A2的合成起到有效抑制，进一步防止形成血栓，从而达到治疗的目的。笔者探究单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备工艺，同时对其释放度予以测定，详细报告如下。

1材料与方法

1.1 材料 单硝酸异山梨酯原料(中国食品药品检定研究院生产制作且批号：00694-200401 规格：99.9%纯度)，微晶纤维素(美国陶氏化学公司制作，规格：HPMC K4M)、单硝酸异山梨酯缓释胶囊(德国许瓦兹公司生产批号 611001，规格:60 mg/粒)、单硝酸异山梨酯对照品、甲醇(分析纯)等。仪器主要有15C高效液相色谱仪(日本岛津有限公司)、挤出滚圆机(重庆英格仪器有限公司)、溶出试验仪(天大天发科技有限公司)、多功能流化床(重庆英格仪器有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 微丸的制作 精确称取单硝酸异山梨酯200g、黏合剂微晶纤维素15g、崩解剂低取代羟丙纤维素15g、填充剂乳糖400g，润湿剂为纯化水，按一定剂量将上述药物和辅料加入高速湿法制粒机中，充分搅拌3min混合均匀后，加入纯化水制软材，并将其置入挤出滚圆机中，滚圆转速600r/min，风机频率15Hz，滚圆时间为2min，制作成微丸[1]。

1.2.2 包衣液的配制 设置3个缓释包衣液处方，均为80%乙醇、尤特奇RS100和尤特奇E100混合液体；然后按微丸包衣增重5%进行缓释包衣。详细数据见表1。

表1 包衣液的配制选择

经过干燥处理后通过并选取30～18目筛即表明微丸制作完成。随后将微丸转移到流化床底喷锅进行包衣、增重。再次通过并选取30～18目筛，然后(40±2)℃下进行老化24h，缓释微丸即制备成功，然后分别按含量100%进行填囊。

1.2.3 单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度测定[3]使用高效液相色谱仪进行测定。色谱条件：色谱柱型号为Welch Ultimate，规格为4.6mm×250mm,十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,甲醇-水(25:75)为流动相，磷酸浓度为0.1%，流速为1mL/min，检测波长为210mm，柱温为30℃。取上述制备的缓释胶囊，照溶出度与释放度测定法(2015年版《中国药典》通则0931第一法)，以水500mL为溶出介质，转速为50r/min。依法操作，经0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h分别取样5mL，滤过,并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，按上述色谱条件，分别精密量取续滤液20uL，注入液相色谱仪，记录色谱图并整理。另取单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成浓度为80 ug·mL-1的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算每粒在不同时间的释放量，且和国外进口的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度比较。将得到的最优配比液自制缓释胶囊与国外进口的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的Higuchi方程拟合进行比较。

1.2.4 加速稳定性试验 将得到的最优配比液自制胶囊样品按上市包装，贮存置于温度(30±2)℃、湿度(65±5)%的智能恒温恒湿培养箱中6个月，于第1、2、3、6个月末取样分析，并与0月结果比较分析。

1.2.5 长期稳定性实验 将得到的最优配比液自制胶囊样品按上市包装，贮存置于温度(17±2)℃、湿度(55±5)%的智能恒温恒湿培养箱中，分别于第3、6、9、12、18、24、36个月取样分析，并与0月结果比较分析。

2 结果

2.1 不同包衣液对单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度影响 结果显示，3号包衣液处方所制得的缓释胶囊与进口缓释胶囊释放度更接近，因而最佳包衣液处方为3号，其在1h、4h、8h释放度分别为29%、62%以及90%，相应释放度均符合药典规定的释放标准。见表2。

表2 进口缓释胶囊与不同配比包衣液自制的缓释胶囊释放度比较 (%)

2.2 自制缓释胶囊3号与国外进口的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的Higuchi方程拟合结果比较 将自制单硝酸异山梨酯缓释胶囊3号与国外进口单硝酸异山梨酯缓释胶囊的Higuchi方程拟合结果对比显示，其均符合缓释要求，且与进口药物间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详细数据见表3。

表3 自制胶囊3号与国外进口Higuchi方程拟合结果对比

2.3 加速稳定性试验 自制胶囊3号在月内剂型稳定。

2.4 长期稳定性试验 自制胶囊3号在36个月内剂型稳定。

3 讨论

临床上将单硝酸异山梨酯称之为ISMN(Isosorbide Mononitrate),为硝酸异山梨酯的代谢产物之一[4]。研究显示单硝酸异山梨酯可以对冠心病心功能不全起到静脉扩张的效果，使回心血量降低，控制容量与心室舒张末期压力，缓解该类患者的心脏负荷，让其心肌组织氧耗量得以减少。同时，使患者的心室排空质量得到改善，提升患者的心脏排血量，有效改善患者的心功能作用、心肌供血条件，保证患者的平滑肌组织纤维一直保持松弛，充分缓解患者的心绞痛症状，实现治疗目标[1,5]。基于单硝酸异山梨酯缓释胶囊治疗效果好，因此对于其释放度进行评估的意义较大[6]。

研究结果显示，不同配比的包衣液对单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度存在影响，因此需选择最优的包衣液配比。自制单硝酸异山梨酯缓释胶囊3号与国外进口的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的释放度均符合缓释要求，且其Higuchi方程拟合结果显示在1、4、8h内释放度均与进口药物间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与此同时对自制单硝酸异山梨酯缓释胶囊3号的稳定性进行考察，其加速试验以及长期试验结果均稳定。

综上，自制单硝酸异山梨酯缓释胶囊的方法可行，其释放度符合药典要求，为进一步研究提供了实验依据。

[1]唐国斌. 丹参滴丸联合单硝酸异山梨酯治疗冠心病患者的临床疗效[J]. 中国药物经济学,2015,10(12):61-62.

[2]马亚中,吴燕,郭双艳. 自制单硝酸异山梨酯缓释胶囊的体外释放度考察[J]. 中国药房,2014,09(12):850-852.

[3]郭继红,吴燕,郭双艳. 复方单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备及释放度测定[J]. 中国药师,2014,05(16):769-773.

[4]刘春憬. 熔融法制备5-单硝酸异山梨酯缓释微丸及其体外释放考察[J]. 中南药学,2015,01(23):28-30.

[5]李水泉.单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛患者的效果分析[J].河南医学研究,2016,25(9):1703-1704.

[6]吴燕,郭继红,肖健,等. 单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊的制备及质量控制[J]. 中国新药杂志,2014,19(11):2320-2324.

R944.5

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1007-8517(2017)18-0032-02

2017-08-22 编辑：邓佳丽)

窦建华(1972-)，男，汉族，本科，工程师，研究方向为药物制剂工艺和管理。E-mail：dujianhua1972@126.com