七氟烷麻醉抑制急性创伤性颅脑损伤患者围手术期炎症介质的表达①

官瑞婷 高宏志 梁双吟

(福建医科大学附属第二医院,泉州 362000)

七氟烷麻醉抑制急性创伤性颅脑损伤患者围手术期炎症介质的表达①

官瑞婷 高宏志 梁双吟

(福建医科大学附属第二医院,泉州 362000)

目的探讨七氟烷麻醉对急性创伤性颅脑损伤患者围手术期炎症介质表达、神经功能损害及患者预后的影响。方法收集2015年7月至2016年12月急诊开颅手术的创伤性颅脑损伤患者80例，随机分为试验组(七氟烷处理组)和对照组，各40例。围手术期抽取外周血，利用酶联免疫吸附测定法检测血清中TNF-α、IL-6、CRP蛋白和NSE浓度，比较两组患者GCS评分、APACHEⅡ评分和预后。结果与对照组比较，试验组在术中1 h、术毕和术后第1天血清炎症介质(CRP、TNF-α、IL-6)表达明显降低(P<0.05或0.01)，神经元特异性烯醇化酶 NSE蛋白在术毕及术后第1天表达降低(P<0.05或0.01)；七氟烷处理有效改善患者病情，在第14天GCS评分[(10.82±1.40)比(8.29±1.02)，P=0.03]，APACHEⅡ评分[(14.42±1.97)比(18.03±2.15)，P=0.02]。结论七氟烷处理可通过抑制创伤性颅脑损伤患者围手术期伤后炎症反应，减少神经元细胞损害，起到神经保护作用和改善患者预后。

创伤性颅脑损伤；七氟烷；炎症反应；神经保护

创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)可启动机体免疫应激，激活神经系统小胶质细胞和炎症反应，进而释放大量炎症介质。神经系统局部炎症反应和大量释放的炎症介质可损害血管内皮细胞，破坏血脑屏障，加剧脑水肿和神经细胞的损害，影响神经功能修复。有效抑制TBI伤后炎症反应，减少炎症介质释放，能改善创伤性颅脑损伤患者的预后[1]。七氟烷是临床常用的吸入麻醉药，研究证实具有神经保护作用，可通过抑制创伤后氧化应激反应，减轻细胞内钙超载和抑制过氧化物释放，起到神经保护作用[2-4]。七氟烷处理对创伤性颅脑损伤的神经保护作用机制，特别是伤后炎症反应和释放的炎症介质是否参与此过程目前尚不清楚。本研究通过观察吸入性麻醉剂七氟烷对急性颅脑损伤患者围手术期血清炎症因子(如CRP、TNF-α、IL-6)和神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)的影响，来探讨七氟烷在TBI伤后的神经保护机制，为其在颅脑损伤临床手术中的应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究已获福建医科大学临床伦理委员会同意，在患者家属签署知情同意书的情况下实施。选取2015年7月至2016年12月收治的需行急诊开颅手术的创伤性颅脑损伤患者80例，其中急性硬膜外血肿16例，急性硬膜下血肿14例，脑挫裂伤22例，脑挫裂伤合并硬膜外或硬膜下血肿28例。纳入标准条件包括：年龄18～70岁；伤后24 h内就医；排除高血压、肾病、糖尿病等基础疾病史：排除自身免疫病和服用激素类药物史；排除胸腹等联合伤。符合纳入标准的80例患者按照完全随机数据表法采取不同麻醉方式，分为试验组(七氟烷处理组)和对照组，每组各40例。

1.2方法

1.2.1为防止试验结果偏差，我们采取相同的麻醉诱导和基本麻醉维持。麻醉诱导：麻醉前30 min肌肉注射咪达唑仑0.1 mg/kg、芬太尼6～10 μg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg。基础麻醉维持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)持续静脉泵入维持,间断辅以芬太尼和维库溴铵维持麻醉。对照组：即麻醉诱导后基础麻醉维持至关颅后。试验组(七氟烷处理组)在铣开颅骨瓣打开硬脑膜时，在上述基础麻醉维持上，同时吸入1.5MAC七氟烷(批号：14050631，上海恒瑞医院公司)持续到关颅后。分别于术前(麻醉诱导时)、术中1 h(七氟烷干预后1 h)、术毕(关颅时)、术后第1天，抽取外周静脉血5 ml用于相关因子检测。

1.2.2临床观察指标 一般状况：年龄、性别、体重指数(BMI)、手术持续时间、病情危重程度指标(格拉斯哥昏迷指数评分 GCS评分、急性生理与慢性健康评分 APACHEⅡ评分)和预后；利用酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂盒(美国Sigma公司)检测血清中CRP、TNF-α、IL-6和NSE浓度。

2 结果

2.1试验组和对照组TBI患者基本特征 对照组，男性26名(65%)，平均年龄(47.47±5.29)岁；试验组，男性29名(73%)，平均年龄(48.12±6.07)岁。两组患者基本特征：年龄、性别、体重指数(BMI)、手术持续时间、GCS评分和APACHEⅡ评分差异无统计学意义(P>0.05)，组间比较具有统计学意义，见表1。

2.2七氟烷对TBI伤后神经损害和炎症反应的影响 试验组和对照组术前血清CRP、TNF-α、IL-6炎症和神经损伤的标志物NSE蛋白浓度无明显差异(P>0.05)；与对照组比较，试验组在术中1 h、术毕及术后第1天，炎症因子CRP、TNF-α、IL-6浓度明显降低(P<0.05或P<0.01)，与对照组比较，试验组NSE蛋白浓度在术毕和术后第1天明显降低[术毕：(22.15±2.01)vs(28.57±2.76)，P<0.01；术后第1天：[(34.25±3.11)vs(46.48±4.25)，P<0.01]，见表2。

表1 两组TBI患者基本特征

表2 两组TBI患者神经和炎症相关细胞因子比较

Note：Compared with control group，1)P<0.05，2)P<0.01.

表3 患者预后效果对比

2.3七氟烷对TBI患者预后的影响 在治疗后第14天，试验组GCS评分(10.82±1.40)高于对照组(8.29±1.02)；而相对应的试验组APACHEⅡ评分(14.42±1.97)低于对照组(18.03±2.15)，差异有显著统计学意义 (P<0.05)。1个月随访,提示试验组死亡率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

3 讨论

原发性颅脑损伤后可启动机体免疫应激，活化神经系统小胶质细胞、星形胶质细胞等炎症细胞，进而释放各种炎症介质，如C-反应蛋白(CRP)、白三烯B4(B4)、TNF和IL。激活的炎症反应和大量释放的炎症介质可损害血管内皮细胞增加血管通透性，破坏血脑屏障，加剧脑水肿和神经元损害[5-7]。其中CRP、TNF-α、IL-6是启动炎症和反应炎症危重程度关键细胞因子[8,9]。CRP能与肺炎链球菌细胞壁中C-多糖(C-poly saccharide)反应的急性时相反应蛋白，与炎症反应程度明显相关，是一项敏感的炎性指标。TNF-α、IL-6可激活单核巨噬细胞和中性粒细胞，促使炎症细胞黏附，级联扩大释放炎症介质；可刺激血管内皮细胞表达黏附分子，损伤内皮细胞，同时刺激NO的合成，导致毛细血管通透性增加[8,9]。本研究显示，创伤性颅脑损伤患者术前血清中CRP、TNF-α、IL-6等炎症介质的浓度明显增加，提示了伤后的炎症反应可能在继发性颅脑损伤中发挥重要作用，这与之前研究相一致[9]。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)是存在于神经元细胞和神经内分泌组织中特异性高酸蛋白,参与神经元糖酵解途径，并具有烯醇化酶活性。由于血脑屏障作用下，在正常情况血清中NSE含量极低，但在创伤性颅脑损伤后神经元崩解以及血脑屏障破坏后，NSE可大量释放入血[10]。故检测血清中NSE的浓度与颅脑损伤严重程度相关,可用于判断神经损伤程度[11]。本研究结果显示：创伤性颅脑损伤后患者血清神经损伤的标志物NSE蛋白浓度明显增加，与患者血清中炎症介质(CRP、TNF-α、IL-6)浓度呈正相关，提示了TBI后炎症反应在颅脑损伤早期即参与并加重继发性脑损害，影响神经功能恢复。

七氟烷是继氟烷、异氟烷后新一代挥发性麻醉药。由于其具有麻醉诱导和苏醒迅速、可控性好、对颅内压影响小及能降低脑氧代谢率等优点，在神经外科临床手术麻醉中有很好的应用前景。大量研究表明七氟烷预处理可通过减少氧自由基合成、抑制兴奋氨基酸释放和细胞内钙离子超载，稳定神经细胞膜等机制改善缺血再灌注后脑神经功能，起到神经保护作用[2,3]。七氟烷处理对创伤性颅脑损伤的神经保护作用机制，特别是TBI伤后炎症反应是否参与此过程目前尚不清楚。APACHEⅡ和GCS评分系统被广泛用于判断颅脑损伤病情危重程度[12]。APACHEⅡ评分系统是由急性生理学评分(APS)、年龄评分、慢性健康状况评分3部分组成，用于评价危重病病情；GCS评分包含睁眼反应、语言反应与运动反应3部份，用于判断颅脑损伤程度[12]。本研究结果表明，与对照组相比，七氟烷处理能有效减轻TBI伤后的早期炎症反应，抑制神经元释放的NSE，起到神经保护作用，有效改善患者预后。在治疗后第14天，七氟烷处理组GCS评分和APACHEⅡ评分均明显好转于对照组。

综上所述，七氟烷处理可通过减轻TBI患者围手术期伤后炎症反应，减少神经元细胞损害，改善TBI患者预后。

[1] 陈祥荣，谢宝缘，邬树凯，等.ω-3多不饱和脂肪酸抑制大鼠创伤性脑损伤后小胶质细胞介导的炎症反应[J].中华临床营养杂志,2016,24(6):317-323.

[2] Fan W,Liu Q,Zhu X,etal.Regulatory effects of anesthetics on nitric oxide[J].Life Sci,2016,151:76-85.

[3] Lai Z,Zhang L,Su J,etal.Sevoflurane postconditioning improves long-term learning and memory of neonatal hypoxia-ischemia brain damage rats via the PI3K/Akt-mPTP pathway[J].Brain Res,2016,1630:25-37.

[4] Wen XR,Fu YY,Liu HZ,etal.Neuroprotection of sevoflurane against ischemia/reperfusion-induced brain injury through inhibiting JNK3/Caspase-3 by enhancing akt signaling pathway[J].Mol Neurobiol,2016,53(3):1661-1671.

[5] Woodcock T,Morganti-Kossmann MC.The role of markers of inflammation in traumatic brain injury[J].Front Neurol,2013,4:18.

[6] Clausen F,Hanell A,Israelsson C,etal.Neutralization of interleukin-1beta reduces cerebral edema and tissue loss and improves late cognitive outcome following traumatic brain injury in mice[J].Eur J Neurosci,2011,34(1):110-123.

[7] 欧 珊，林 露，李 军，等.高乌甲素对脑外伤大鼠IL-1、IL-2、TNF-α水平的影响[J].中华创伤杂志,2012,28(5):456-459.

[8] Zhang LM,Zhao XC,Sun WB,etal.Sevoflurane post-conditioning protects primary rat cortical neurons against oxygen-glucose deprivation/resuscitation via down-regulation in mitochondrial apoptosis axis of Bid,Bim,Puma-Bax and Bak mediated by Erk1/2[J].J Neurol Sci,2015,357(1-2):80-87.

[9] 骆良钦，陈祥荣，李亚松，等.JNK信号通路在大鼠创伤性脑损伤后炎症反应中的作用[J].中华神经医学杂志,2014,13(12):1233-1238.

[10] Bohmer AE,Oses JP,Schmidt AP,etal.Neuron-specific enolase,S100B,and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury[J].Neurosurgery,2011,68(6):1624-1631.

[11] Calderon LM,Guyette FX,Doshi AA,etal.Combining NSE and S100B with clinical examination findings to predict survival after resuscitation from cardiac arrest[J].Resuscitation,2014,85(8):1025-1029.

[12] 万献尧，于凯江，马晓春，等.中国重症加强治疗病房危重患者营养支持指导意见(2006)[J].中华外科杂志,2006,44(17):1167-1177.

[收稿2017-03-23 修回2017-05-19]

(编辑 许四平 刘格格)

Sevofluraneinfluencedinflammatoryresponseonsurgerypatientswithtraumaticbraininjury

GUANRui-Ting,GAOHong-Zhi,LIANGShuang-Yin.
TheSecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Quanzhou362000,China

Objective:To investigate the effects of Sevoflurane on inflammatory response,neuro damage and the prognosis on surgery patients with traumatic brain injury(TBI).MethodsFrom July 2015 to December 2016，80 TBI patients undergoing neurosurgery were randomly divided into experimental group (Sevoflurane treatment,n=40) and control group(n=40).The serum levels of TNF-α,IL-6,C-reactive protein (CRP) and neuron specific enolase (NSE) were tested with enzyme linked immunosorbent Assay (ELISA).GCS score，APACHEⅡ score and prognosises of the two groups were also compared.ResultsCompared with control group，the serum levels of inflammatory related factors (CRP,TNF-α,IL-6) in the experimental group were significantly decreased in 1 hour of intraoperative,at the end of surgery and on 1st day after surgery respectively(P<0.05 or 0.01).Meanwhile,NSE protein expressions were significantly decreased(P<0.05 or 0.01).The experimental group

better prognosis compared to the control group,GCS scores[(10.82±1.40) vs (8.29±1.02),P=0.03]，APACHEⅡ scores[(14.42±1.97) vs (18.03±2.15)，P=0.02]on the 14th day.ConclusionSevoflurane treatment can effectively regulate the inflammatory response,reduce the neurons damage in surgery patients with TBI,possibly playing brain protection effect.

Traumatic brain injury;Sevoflurane;Inflammatory response；Neuroprotection

①本文为福建省自然科学基金项目(No.J[2015]01383)。

R641

A

1000-484X(2017)10-1536-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.019

官瑞婷(1977年-)，女，主管检验技师，主要从事临床免疫学研究,E-mail：372066612@qq.com。

及指导教师：高宏志(1971年-)，男，博士,副主任医师，主要从事功能神经外科学、遗传代谢疾病的实验室分析诊断方面的研究,E-mail：1564747628@qq.com。