肾细胞癌中微血管侵犯对于预后的影响

张元杰　李国灏　陈琳

[摘要] 目的 探讨微血管侵犯（MVI）对肾细胞癌（RCC）患者预后的影响。 方法 回顾2002年1月～2014年6月武汉市中心医院收治的RCC患者的临床资料，将肿瘤病理中存在MVI的51例患者（T1～T3，不包括肾静脉及下腔静脉受侵）纳入观察组，同期病理无MVI的相同数目患者纳入对照组，Kaplan-Meier法比较两组无病生存率（DFS）和肿瘤特异性生存率（CSS），Cox模型法分析有MVI的RCC患者的预后影响因素。 结果 观察组的5年CSS为86%，对照组的5年CSS为84%。Kaplan-Meier分析显示，两组在CSS和DFS方面比较差异无统计学意义（P > 0.05）。Cox回归分析提示，细胞分级和TNM分期与实验组和观察组的CSS相关，相对危险度分别为3.535和2.219（P > 0.05）；肿瘤的细胞分级和TNM分期亦与观察组的DFS相关，相对危险度分别为7.333和2.029（P < 0.05）。 结论 MVI对局限性RCC的预后无显著影响。肿瘤的细胞分级、TNM分期越高，患者的预后越差。

[关键词] 肾细胞癌；微血管侵犯；预后；病理

[中图分类号] R737.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0085-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of microvascular invasion （MVI） on prognosis in renal cell carcinoma （RCC）. Methods The clinical data of patients with RCC which be collected from January 2002 to June 2014 in Central Hospital of Wuhan were analyzed. 51 patients （T1-T3， without renal vein or inferior vena cava invasion） with MVI confirmed by pathology and the same number patients without MVI were enrolled in this study. Disease free survival （DFS） and cancer specific survival （CSS） were analyzed by Kaplan-Meier. Prognostic factors of patients with MVI were analyzed by Cox's model. Results 5-year CSS rate of patients with or without MVI were 86% and 84%. There were no obviously difference of CSS and DFS between two groups（P > 0.05）. But the tumor grade and TNM staging were confirmed to be the prognostic factors of CSS， and the relative risk （RR） value were 3.535 and 2.219 （P > 0.05）. It was also showed that tumor grade and TNM staging were prognostic factors of DFS， and RR value were 7.333 and 2.029 （P < 0.05）. Conclusion MVI appear to have no effect on prognosis in localized RCC patients. Higher grade and TNM staging are related to the poor prognosis.

[Key words] Renal cell carcinoma； Microvascular invasion； Prognosis； Pathology

腎细胞癌（RCC）占成人恶性肿瘤的2%～3%，且其发病率以2%的速度逐渐上升[1-2]。约70%的患者在诊断时为局限性或局部进展性肾癌，但20%～40%的局限性肾癌患者在手术治疗后会出现复发或转移[3-4]。当前，被广泛证实的关于局限性肾癌的预后因素包括病理类型、细胞分级、肿瘤大小、肾周侵犯和大血管侵犯。其中下腔静脉、肾静脉和肾静脉分支侵犯已被纳入肾癌TNM分期，以帮助临床医生对患者预后进行评判[5]。与大血管侵犯（MAVI）对于RCC预后的影响得到广泛证实不同[6]，微血管侵犯（MVI）对于RCC预后的影响仍然存在争议，需要进一步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对武汉市中心医院（以下简称“我院”）泌尿外科的RCC病例进行检索，就诊时间设定为2002年1月～2014年6月，其病理诊断应为RCC，分期为T1、T2、T3（不包括肾静脉及下腔静脉受侵病例）且无淋巴结和远处转移的肾癌患者纳入研究。此期间共有933例RCC于武汉市中心医院接受手术治疗并获得病理诊断，其中59例T1、T2和T3（不包括肾静脉及下腔静脉受侵）的病例在病理切片中存在微血管侵犯，将其纳入观察组，在随访中有8例患者失访，故最终仅选择51例患者纳入观察组进行统计分析。同时按1∶1的比例随机选择同期51例无MVI的患者纳入对照组。两组患者的基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

研究方法为病例对照研究，观察组与对照组按1∶1进行配对，配对条件包括年龄、性别、肿瘤直径、病理亚型、细胞分级、TNM分期。根据CUA2014年肾细胞癌分类标准，将肿瘤分为不同亚型。以肿瘤的最高级别作为患者的肿瘤分级，以单个肿瘤的最大直径作为患者肿瘤的直径。肿瘤分期采用CUA2014版肾癌诊疗指南临床分期标准。通过病历检索收集患者相关临床资料。以手术日期作为随访起始日期，随访截至2014年6月。随访内容包括生存时间、肿瘤复发时间、肿瘤相关死亡情况。endprint

1.3 统计学方法

采用SPSS 15.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，Kaplan-Meier生存分析比较两组无病生存率（DFS）和肿瘤特异性生存率（CSS）的差异，MVI组用寿命表法计算总的生存率，对不同因素进行Cox模型多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访

截至2014年6月，观察组59例患者中，共随访51例，8例失访，随访率86.4%，中位随访时间46个月（3～112个月）。对照组51例患者中，共随访51例，随访率100%，中位随访时间48个月（6～123个月）。

2.2 生存分析

观察组患者中有11例患者出现术后远处转移，其中7例死于肾癌术后远处转移，观察组5年CSS和5年DFS分别为86%和78%。对照组中有12例患者出现术后远处转移，其中8例死于肾癌术后远处转移，对照组5年CSS和5年DFS分别为84%和76%。有5例发生转移的患者使用了靶向药物治疗，观察组2例，对照组3例。观察组与对照组在5年CSS和DFS方面比较差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组与对照组的CSS曲线比较见图1。观察组与对照组的DFS曲线比较见图2。

2.3 观察组Cox回归分析

肿瘤的细胞分级和TNM分期会影响CSS，相对危险度分别为3.535和2.219（P > 0.05），未达到显著性水平；疾病进展情况亦与肿瘤的病理分级和分期相关，相对危险度分别为7.834和1.982（P=0.009、0.026）。而与年龄、性别、病理亚型无关（表2）。

3 讨论

RCC以其生物学行为的复杂多样及临床预后的巨大差异为特点。肿瘤分期与细胞分级被广泛认为是与临床预后相关的病理因素，而RCC的预后必然是一个多因素共同作用的结果，这与患者临床预后的千变万化是相符的。肾静脉、下腔静脉等大血管受侵犯的程度和范围早已纳入TNM分期，作为患者预后判断的指标[5]。与其不同，虽然Dall′Oglio等[7]将MVI与肿瘤大小、细胞分级一同作为肾癌风险分层的参数，但是MVI对于预后的意义仍然存在广泛争议。

本研究通过对RCC患者的病理結果进行回顾，发现其中59例局限性肾癌患者在病理切片中存在微血管侵犯，占局限性肾癌的6.37%。而Dall′Oglio等[7]对230例肾癌患者进行回顾发现，存在MVI的患者高达25.7%。本研究MVI患者比例与相关文献报道比较偏低，原因：首先，患者构成不同；其次，不同病理医师对于病理切片解读上的差异，尤其是在多中心研究中更为明显；再次，可能因不同人种所致。本研究只包含T1～T2和无大血管侵犯的T3期肿瘤，不包括淋巴结阳性和远处转移患者。本研究中，存在MVI的患者中，肿瘤>4 cm的患者超过86.27%，G3肿瘤占63.73%，T3期肿瘤占41.18%，与文献报道结果基本一致。

在本研究中，存在MVI的患者5年CSS和5年DFS分别为86%和78%，而无MVI的患者5年CSS和5年DFS分别为84%和76%。前人曾对肾癌患者进行研究发现，有MVI的患者中位CSS时间为36个月，而无MVI组中位CSS时间为64个月。但在该研究队列中，约50%的患者为T3及以上分期，约60%的肿瘤为G3或G4，超过50%的患者肿瘤>7 cm，这与该组患者较差的预后相关。而在Kroeger等[8]的一项多中心研究中，在无转移的亚组中，有MVI组与无MVI组的5年CSS分别为75.0%和88.9%。该项研究中未包括转移患者，构成与本研究相似，所得生存数据亦较为相似。

有报道探讨了微血管密度（MVD）、MVI、转移与预后之间的关系，MVD与肿瘤小、低分期、局限性、无MVI的RCC显著相关，并认为MVI与肿瘤的侵袭性相关，但并非预后的独立风险因素。在一项包含41例局限性RCC患者的研究中，作者证实MVI与肿瘤大小、分级相关，更常见于伴肉瘤样分化的RCC，存在MVI的患者预后更差，但多因素分析提示MVI并非预后的独立预测因素，作者认为MVI应与其他因素综合考虑来评估患者预后，但是该研究病例数较少，存在MVI的患者只有7例[9]。而在最近的一项多中心研究中（475例患者存在MVI），单因素分析提示MVI与CSS显著相关，但是在对年龄、ECOG体能评分、Fuhrman分级、TNM分期进行平衡后，这种统计显著性消失，MVI并非CSS的独立预测因素[8]。在其他的一系列研究中，亦未证实MVI与预后的相关性[10-13]。在本研究中，MVI患者比例亦随分期、分级和肿瘤直径的增加而增高，而MVI组和无MVI组的5年DFS和CSS无显著差异。所以，MVI更像是高分期、高分级和较大肿瘤在病理学上的一个特征性表现，是肿瘤高侵袭性的一个表现[14-16]，而非由MVI来决定肿瘤的生物学特征，MVI并不能独自用来评估肿瘤预后，而是与其他因素联合应用才能有意义。在其他一些研究中，则得到了与上述研究不同的结论，认为MVI与肿瘤复发、CSS存在相关性[17-21]。在这些研究中存在一些共同的局限，所有这些研究均为回顾性单中心研究，而且样本量较小，MVI的患者例数更少（8～59例），这使研究结论的可靠性受到影响。

作为回顾性研究，本研究存在回顾性研究所固有的局限性。本研究通过配对来平衡观察组与对照组之间可能对预后产生影响的因素，但预后影响因素可能并不局限于上述配对条件，其他因素也可能会对组间平衡性产生影响，从而导致偏倚。另外，局限性肾癌5年生存率高，随访时间的长短也会影响预后因素在患者人群中的体现。但是，本研究MVI患者数在单中心研究中属于样本量较大者，并且已对文献中广泛证实的预后因素进行了平衡，中位随访时间长达近4年，故结论仍然具有很高的可靠性。因为入选标准、统计方法、随访时间、病理诊断标准的差异，所以不同研究之间进行比较非常困难。因此，MVI对于RCC患者预后的意义，还需要进一步的前瞻性临床对照研究来证实。endprint

綜上所述，MVI对局限性RCC的DFS和CSS无显著影响，MVI在高细胞分级、高TNM分期和较大肿瘤中更常见。肿瘤的细胞分级、TNM分期越高，患者的预后越差。

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（收稿日期：2017-05-11 本文編辑：李亚聪）endprint